USF Libraries
USF Digital Collections

Enduring changes in reward mechanisms after developmental exposure to cocaine

MISSING IMAGE

Material Information

Title:
Enduring changes in reward mechanisms after developmental exposure to cocaine the role of the D2 receptor
Physical Description:
Book
Language:
English
Creator:
Stansfield, Kristie H
Publisher:
University of South Florida
Place of Publication:
Tampa, Fla
Publication Date:

Subjects

Subjects / Keywords:
Development
Adolescence
Cocaine
Dopamine
Novelty preference
Reward
D2R antagonist
Conditioned place preference
Dissertations, Academic -- Psychology -- Doctoral -- USF   ( lcsh )
Genre:
bibliography   ( marcgt )
theses   ( marcgt )
non-fiction   ( marcgt )

Notes

Abstract:
ABSTRACT: During adolescent brain maturation, there are likely sensitive periods where environmental conditions, including drug exposure, may influence development by modifying neuronal connections. Altering neuronal function may produce different phenotypes than expected under normal conditions that may influence subsequent responding to drugs of abuse after the brain is fully mature. Experiment one investigated the relationship between novelty preference and cocaine place preference in adolescent and adult rats. High responding adolescent rats displaying greater free choice novelty exploration (but not forced novelty locomotion) expressed decreased cocaine place conditioning compared to low responding rats. No relationship was found in adult rats. Experiment two evaluated novelty-induced behaviors in adulthood after adolescent cocaine exposure. Repeated cocaine administration produced greater stress and anxiogenic behavioral responses to novelty in adult rats. Repeated alcohol administration produced less-inhibited novelty-induced behaviors in adulthood. Experiment three and four evaluated the consequence of developmental cocaine exposure on the rewarding efficacy of cocaine in adolescence and adulthood. Additionally, the interaction of D2 receptors and the rewarding efficacy of cocaine were investigated. After developmental cocaine exposure, adolescent and adult rats demonstrate decreased rewarding efficacy to cocaine. Importantly, blockade of the D2 receptor prevents cocaine-induced neurochemical changes, potentially regulating the behavioral and neurochemical alterations that occur after repeated drug use that increases the likelihood of dependence. Together, these data implicate both short and long-term behavioral adaptations that occur after developmental cocaine exposure that may result in a predisposition to develop adulthood drug dependence.
Thesis:
Dissertation (Ph.D.)--University of South Florida, 2007.
Bibliography:
Includes bibliographical references.
System Details:
System requirements: World Wide Web browser and PDF reader.
System Details:
Mode of access: World Wide Web.
Statement of Responsibility:
by Kristie H. Stansfield.
General Note:
Title from PDF of title page.
General Note:
Document formatted into pages; contains 97 pages.
General Note:
Includes vita.

Record Information

Source Institution:
University of South Florida Library
Holding Location:
University of South Florida
Rights Management:
All applicable rights reserved by the source institution and holding location.
Resource Identifier:
aleph - 001937881
oclc - 227002222
usfldc doi - E14-SFE0002173
usfldc handle - e14.2173
System ID:
SFS0026491:00001


This item is only available as the following downloads:


Full Text
xml version 1.0 encoding UTF-8 standalone no
record xmlns http:www.loc.govMARC21slim xmlns:xsi http:www.w3.org2001XMLSchema-instance xsi:schemaLocation http:www.loc.govstandardsmarcxmlschemaMARC21slim.xsd
leader nam Ka
controlfield tag 001 001937881
003 fts
005 20080505084104.0
006 m||||e|||d||||||||
007 cr mnu|||uuuuu
008 080505s2007 flu sbm 000 0 eng d
datafield ind1 8 ind2 024
subfield code a E14-SFE0002173
035
(OCoLC)227002222
040
FHM
c FHM
049
FHMM
090
BF121 (ONLINE)
1 100
Stansfield, Kristie H.
0 245
Enduring changes in reward mechanisms after developmental exposure to cocaine :
b the role of the D2 receptor
h [electronic resource] /
by Kristie H. Stansfield.
260
[Tampa, Fla] :
University of South Florida,
2007.
3 520
ABSTRACT: During adolescent brain maturation, there are likely sensitive periods where environmental conditions, including drug exposure, may influence development by modifying neuronal connections. Altering neuronal function may produce different phenotypes than expected under normal conditions that may influence subsequent responding to drugs of abuse after the brain is fully mature. Experiment one investigated the relationship between novelty preference and cocaine place preference in adolescent and adult rats. High responding adolescent rats displaying greater free choice novelty exploration (but not forced novelty locomotion) expressed decreased cocaine place conditioning compared to low responding rats. No relationship was found in adult rats. Experiment two evaluated novelty-induced behaviors in adulthood after adolescent cocaine exposure. Repeated cocaine administration produced greater stress and anxiogenic behavioral responses to novelty in adult rats. Repeated alcohol administration produced less-inhibited novelty-induced behaviors in adulthood. Experiment three and four evaluated the consequence of developmental cocaine exposure on the rewarding efficacy of cocaine in adolescence and adulthood. Additionally, the interaction of D2 receptors and the rewarding efficacy of cocaine were investigated. After developmental cocaine exposure, adolescent and adult rats demonstrate decreased rewarding efficacy to cocaine. Importantly, blockade of the D2 receptor prevents cocaine-induced neurochemical changes, potentially regulating the behavioral and neurochemical alterations that occur after repeated drug use that increases the likelihood of dependence. Together, these data implicate both short and long-term behavioral adaptations that occur after developmental cocaine exposure that may result in a predisposition to develop adulthood drug dependence.
502
Dissertation (Ph.D.)--University of South Florida, 2007.
504
Includes bibliographical references.
516
Text (Electronic dissertation) in PDF format.
538
System requirements: World Wide Web browser and PDF reader.
Mode of access: World Wide Web.
500
Title from PDF of title page.
Document formatted into pages; contains 97 pages.
Includes vita.
590
Adviser: Cheryl L. Kirstein, Ph.D.
653
Development.
Adolescence.
Cocaine.
Dopamine.
Novelty preference.
Reward.
D2R antagonist.
Conditioned place preference.
690
Dissertations, Academic
z USF
x Psychology
Doctoral.
773
t USF Electronic Theses and Dissertations.
4 856
u http://digital.lib.usf.edu/?e14.2173



PAGE 1

E n d u r i n g C h a n g e s i n R e w a r d M e c h a n i s m s A f t e r D e v e l o p m e n t a l E x p o s u r e T o C o c a i n e : T h e R o l e O f T h e D 2 R e c e p t o r b y K i r s t i e H S t a n s f i e l d A d i s s e r t a t i o n s u b m i t t e d i n p a r t i a l f u l f i l l m e n t o f t h e r e q u i r e m e n t s f o r t h e d e g r e e o f D o c t o r o f P h i l o s o p h y D e p a r t m e n t o f P s y c h o l o g y C o l l e g e o f A r t s a n d S c i e n c e s U n i v e r s i t y o f S o u t h F l o r i d a M a j o r P r o f e s s o r : C h e r y l L K i r s t e i n P h D T o r u S h i m i z u P h D C i n d y C i m i n o P h D K r i s t e n S a l o m o n P h D P a u l a B i c k f o r d P h D D a t e o f A p p r o v a l : O c t o b e r 3 0 2 0 0 7 K e y w o r d s : a d o l e s c e n c e d e v e l o p m e n t d o p a m i n e D 2 R a n t a g o n i s t c o n d i t i o n e d p l a c e p r e f e r e n c e r e w a r d n o v e l t y p r e f e r e n c e c o c a i n e C o p y r i g h t 2 0 0 7 K i r s t i e H S t a n s f i e l d

PAGE 2

A s a c h i l d I s o u g h t y o u r G u i d a n c e a n d s t r e n g t h T o h e l p m e f i n d h a p p i n e s s i n l i f e N o w a s a n A d u l t I w a l k B e s i d e y o u A n d f i n d h a p p i n e s s i n s h a r i n g Y o u r u n d e r s t a n d i n g Y o u r l o v e a n d Y o u r f r i e n d s h i p

PAGE 3

A c k n o w l e d g e m e n t s I w o u l d l i k e t o t h a n k D r C h e r y l K i r s t e i n f o r b e i n g s u c h a n a m a z i n g a n d w o n d e r f u l m e n t o r ; y o u w e r e a l w a y s t h e r e t o s u p p o r t m e t o b a c k m e u p a n d g i v e m e a d v i c e E v e r y o n e n e e d s s o m e o n e l i k e t h a t i n h i s o r h e r l i v e s D r S h i m i z u D r C i m i n o D r S a l o m o n a n d D r B i c k f o r d : T h a n k y o u f o r s e r v i n g o n m y d i s s e r t a t i o n c o m m i t t e e a n d p r o v i d i n g m e w i t h i n s i g h t f u l f e e d b a c k D r R e x P h i l p o t : T h a n k y o u f o r e v e r y t h i n g y o u h a v e d o n e f o r m e o v e r t h e l a s t 6 y e a r s Y o u s u p p o r t e d m e w h e n n o o n e e l s e c o u l d a n d a l w a y s p r o v i d e d m e w i t h t h e h o n e s t ( a l t h o u g h s o m e t i m e s b r u t a l ) t r u t h D o n t c h a n g e ; e v e r y o n e s h o u l d a p p r e c i a t e y o u r h e l p f u l t r u t h i n e s s E v e r y o n e i n t h e K i r s t e i n l a b h a s p r o v i d e d m e w i t h s u p p o r t a n d f e e d b a c k t h r o u g h o u t t h e y e a r s n o m a t t e r h o w e m o t i o n a l a n d s t r e s s e d w e w e r e : t h a n k y o u ! ! T o n i M a l d o n a d o : w e m a y b e a s d i f f e r e n t a s c h a l k a n d c h e e s e b u t w e s u r e d o e n j o y e a c h o t h e r s c o m p a n y I w i l l n e v e r f o r g e t t h e f u n w e h a d i n t h e l a b e s p e c i a l l y t h o s e i n f a m o u s w a t e r f i g h t s M y p a r e n t s : y o u w e r e a l w a y s t h e r e t o s u p p o r t m e I k n o w i t h a s b e e n a t o u g h 6 y e a r s b u t n o m a t t e r w h a t y o u a l w a y s b e l i e v e d i n m e a n d s t o o d b e h i n d m e I s h o u l d b e t e l l i n g Y O U h o w p r o u d I a m I l o v e y o u b o t h v e r y m u c h M y d o g s a n d c a t : w h o h a v e n o i d e a w h y I s p e n t t h e l a s t 6 y e a r s p l a y i n g w i t h r a t s b u t w h o a l w a y s g r e e t e d m e w i t h a w a r m w a g o f t h e t a i l a n d a c o l d n o s e t o t h e f a c e ( m a y b e n o t t h e c a t )

PAGE 4

i T a b l e o f C o n t e n t s L i s t o f T a b l e s i i i L i s t o f F i g u r e s i v A b s t r a c t v i C h a p t e r O n e : I n t r o d u c t i o n 1 C h a p t e r T w o : D o e s N o v e l t y P r e f e r e n c e B e h a v i o r C o r r e l a t e W i t h T h e R e w a r d i n g E f f i c a c y O f C o c a i n e I n A d o l e s c e n t A n d A d u l t R a t s A b s t r a c t 1 8 I n t r o d u c t i o n 1 9 M e t h o d s 2 1 P r o c e d u r e 2 2 D a t a A n a l y s e s 2 3 R e s u l t s 2 3 D i s c u s s i o n 2 7 C h a p t e r T h r e e : C h r o n i c C o c a i n e O r E t h a n o l E x p o s u r e D u r i n g A d o l e s c e n c e A l t e r s N o v e l t y R e l a t e d B e h a v i o r s I n A d u l t h o o d A b s t r a c t 3 1 I n t r o d u c t i o n 3 2 M e t h o d s 3 4 D r u g P r e t r e a t m e n t 3 4 P r o c e d u r e 3 4 D a t a A n a l y s e s 3 5 R e s u l t s 3 5 C o c a i n e P r e t r e a t m e n t 3 5 E t h a n o l P r e t r e a t m e n t 3 8 H i g h a n d L o w N o v e l t y P r e f e r e n c e 3 9 D i s c u s s i o n 4 0 C h a p t e r F o u r : E n d u r i n g C h a n g e s I n R e w a r d M e c h a n i s m s A f t e r D e v e l o p m e n t a l E x p o s u r e T o C o c a i n e A b s t r a c t 4 5 I n t r o d u c t i o n 4 6 M e t h o d s 4 8 P r o c e d u r e 4 9 C o n d i t i o n e d P l a c e P r e f e r e n c e 6 9 D a t a a n a l y s e s 5 0 R e s u l t s 5 1 A d o l e s c e n t C P P 5 1 A d u l t C P P 5 4 D i s c u s s i o n 5 7

PAGE 5

i i C h a p t e r F i v e : E n d u r i n g C h a n g e s I n R e w a r d M e c h a n i s m s A f t e r D e v e l o p m e n t a l E x p o s u r e T o C o c a i n e : T h e R o l e O f T h e D 2 R e c e p t o r A b s t r a c t 6 1 I n t r o d u c t i o n 6 2 M e t h o d s 6 5 P r o c e d u r e 6 6 C o n d i t i o n e d P l a c e P r e f e r e n c e 6 7 D a t a A n a l y s e s 6 8 R e s u l t s 6 9 A d o l e s c e n t C P P 6 9 A d o l e s c e n c e D e v e l o p m e n t a l B l o c k a d e O f D 2 R e c e p t o r s 7 0 A d u l t C P P 7 2 A d u l t h o o d D e v e l o p m e n t a l B l o c k a d e O f D 2 R e c e p t o r s 7 3 D i s c u s s i o n 7 3 C h a p t e r S i x : G e n e r a l D i s c u s s i o n 7 9 R e f e r e n c e s 8 7 A b o u t t h e A u t h o r E n d P a g e

PAGE 6

i i i L i s t o f T a b l e s T a b l e 1 H i g h a n d l o w r e s p o n d e r s t o n o v e l t y 4 0

PAGE 7

i v L i s t o f F i g u r e s F i g u r e 1 N o v e l t y i n d u c e d l o c o m o t o r a c t i v i t y a n d t h e r e w a r d i n g e f f i c a c y o f c o c a i n e i n a d o l e s c e n t r a t s 2 4 F i g u r e 2 T h e r e w a r d i n g e f f i c a c y o f c o c a i n e ( 1 0 m g / k g ) i n l o w a n d h i g h r e s p o n d i n g a d o l e s c e n t s t o f o r c e d c h o i c e n o v e l t y l o c o m o t o r a c t i v i t y 2 4 F i g u r e 3 N o v e l t y i n d u c e d e x p l o r a t i o n a n d t h e r e w a r d i n g e f f i c a c y o f c o c a i n e i n a d o l e s c e n t r a t s 2 5 F i g u r e 4 T h e r e w a r d i n g e f f i c a c y o f c o c a i n e ( 1 0 m g / k g ) i n l o w a n d h i g h r e s p o n d i n g a d o l e s c e n t s t o f r e e c h o i c e n o v e l t y e x p l o r a t i o n 2 5 F i g u r e 5 N o v e l t y i n d u c e d l o c o m o t o r a c t i v i t y a n d t h e r e w a r d i n g e f f i c a c y o f c o c a i n e i n a d u l t r a t s 2 6 F i g u r e 6 T h e r e w a r d i n g e f f i c a c y o f c o c a i n e ( 1 0 m g / k g ) i n l o w a n d h i g h r e s p o n d i n g a d u l t s t o f o r c e d c h o i c e n o v e l t y l o c o m o t o r a c t i v i t y 2 6 F i g u r e 7 N o v e l t y i n d u c e d e x p l o r a t i o n a n d t h e r e w a r d i n g e f f i c a c y o f c o c a i n e i n a d u l t r a t s 2 7 F i g u r e 8 T h e r e w a r d i n g e f f i c a c y o f c o c a i n e ( 1 0 m g / k g ) i n l o w a n d h i g h r e s p o n d i n g a d u l t s t o f r e e c h o i c e n o v e l t y e x p l o r a t i o n 2 7 F i g u r e 9 T o t a l d i s t a n c e m o v e d o n t r i a l 1 3 6 F i g u r e 1 0 A n x i e t y i n d u c e d b y a n o v e l e n v i r o n m e n t i n a d u l t h o o d a f t e r a d o l e s c e n t e t h a n o l p r e t r e a t m e n t 3 7 F i g u r e 1 1 N o v e l t y p r e f e r e n c e a s a d u l t s a f t e r r e p e a t e d c o c a i n e i n a d o l e s c e n c e 3 7 F i g u r e 1 2 B o d y w e i g h t s f r o m P N D 3 0 5 0 3 8 F i g u r e 1 3 N o v e l o b j e c t e x p l o r a t i o n a s a d u l t s a f t e r r e p e a t e d a l c o h o l i n a d o l e s c e n c e 3 9 F i g u r e 1 4 A d o l e s c e n t p r o c e d u r e 4 9 F i g u r e 1 5 A d u l t p r o c e d u r e 5 0 F i g u r e 1 6 T h e r e w a r d i n g e f f i c a c y o f c o c a i n e ( 1 0 m g / k g ) i n a d o l e s c e n c e a f t e r d e v e l o p m e n t a l s a l i n e o r c o c a i n e e x p o s u r e 5 2

PAGE 8

v F i g u r e 1 7 T h e r e w a r d i n g e f f i c a c y o f c o c a i n e ( 2 0 m g / k g ) i n a d o l e s c e n c e a f t e r d e v e l o p m e n t a l s a l i n e o r c o c a i n e e x p o s u r e 5 3 F i g u r e 1 8 L o c o m o t o r a c t i v i t y i n d u c e d b y c o c a i n e ( 5 m g / k g ) i n a d o l e s c e n c e a f t e r d e v e l o p m e n t a l s a l i n e o r c o c a i n e p r e t r e a t m e n t 5 4 F i g u r e 1 9 T h e r e w a r d i n g e f f i c a c y o f c o c a i n e ( 1 0 m g / k g ) i n a d u l t h o o d a f t e r d e v e l o p m e n t a l s a l i n e o r c o c a i n e e x p o s u r e 5 5 F i g u r e 2 0 T h e r e w a r d i n g e f f i c a c y o f c o c a i n e ( 2 0 m g / k g ) i n a d u l t h o o d a f t e r d e v e l o p m e n t a l s a l i n e o r c o c a i n e e x p o s u r e 5 6 F i g u r e 2 1 L o c o m o t o r a c t i v i t y i n d u c e d b y c o c a i n e ( 5 m g / k g ) i n a d u l t h o o d a f t e r d e v e l o p m e n t a l s a l i n e o r c o c a i n e p r e t r e a t m e n t 5 7 F i g u r e 2 2 A d o l e s c e n t p r o c e d u r e 6 6 F i g u r e 2 3 A d o l e s c e n t p i m o z i d e p r o c e d u r e 6 7 F i g u r e 2 4 A d u l t p r o c e d u r e 6 7 F i g u r e 2 5 A d u l t p i m o z i d e p r o c e d u r e 6 7 F i g u r e 2 6 T h e r e w a r d i n g e f f i c a c y o f c o c a i n e ( 1 0 m g / k g ) i n a d o l e s c e n c e a f t e r d e v e l o p m e n t a l s a l i n e o r c o c a i n e e x p o s u r e 6 9 F i g u r e 2 7 T h e r e w a r d i n g e f f i c a c y o f s a l i n e i n a d o l e s c e n c e a f t e r d e v e l o p m e n t a l v e h i c l e o r p i m o z i d e e x p o s u r e 7 0 F i g u r e 2 8 B l o c k a d e o f D 2 R w i t h D e v e l o p m e n t a l C o c a i n e A d m i n i s t r a t i o n a n d t h e r e w a r d i n g E f f i c a c y o f C o c a i n e i n A d o l e s c e n c e 7 1 F i g u r e 2 9 T h e r e w a r d i n g e f f i c a c y o f c o c a i n e ( 1 0 m g / k g ) i n a d u l t h o o d a f t e r d e v e l o p m e n t a l s a l i n e o r c o c a i n e e x p o s u r e 7 2 F i g u r e 3 0 T h e r e w a r d i n g e f f i c a c y o f s a l i n e i n a d u l t h o o d a f t e r d e v e l o p m e n t a l v e h i c l e o r p i m o z i d e e x p o s u r e 7 3 F i g u r e 3 1 B l o c k a d e o f D 2 R w i t h D e v e l o p m e n t a l C o c a i n e A d m i n i s t r a t i o n a n d t h e r e w a r d i n g E f f i c a c y o f C o c a i n e i n A d u l t h o o d 7 4

PAGE 9

v i E n d u r i n g C h a n g e s I n R e w a r d M e c h a n i s m s A f t e r D e v e l o p m e n t a l E x p o s u r e T o C o c a i n e : T h e R o l e O f T h e D 2 R e c e p t o r K i r s t i e H S t a n s f i e l d A B S T R A C T D u r i n g a d o l e s c e n t b r a i n m a t u r a t i o n t h e r e a r e l i k e l y s e n s i t i v e p e r i o d s w h e r e e n v i r o n m e n t a l c o n d i t i o n s i n c l u d i n g d r u g e x p o s u r e m a y i n f l u e n c e d e v e l o p m e n t b y m o d i f y i n g n e u r o n a l c o n n e c t i o n s A l t e r i n g n e u r o n a l f u n c t i o n m a y p r o d u c e d i f f e r e n t p h e n o t y p e s t h a n e x p e c t e d u n d e r n o r m a l c o n d i t i o n s t h a t m a y i n f l u e n c e s u b s e q u e n t r e s p o n d i n g t o d r u g s o f a b u s e a f t e r t h e b r a i n i s f u l l y m a t u r e E x p e r i m e n t o n e i n v e s t i g a t e d t h e r e l a t i o n s h i p b e t w e e n n o v e l t y p r e f e r e n c e a n d c o c a i n e p l a c e p r e f e r e n c e i n a d o l e s c e n t a n d a d u l t r a t s H i g h r e s p o n d i n g a d o l e s c e n t r a t s d i s p l a y i n g g r e a t e r f r e e c h o i c e n o v e l t y e x p l o r a t i o n ( b u t n o t f o r c e d n o v e l t y l o c o m o t i o n ) e x p r e s s e d d e c r e a s e d c o c a i n e p l a c e c o n d i t i o n i n g c o m p a r e d t o l o w r e s p o n d i n g r a t s N o r e l a t i o n s h i p w a s f o u n d i n a d u l t r a t s E x p e r i m e n t t w o e v a l u a t e d n o v e l t y i n d u c e d b e h a v i o r s i n a d u l t h o o d a f t e r a d o l e s c e n t c o c a i n e e x p o s u r e R e p e a t e d c o c a i n e a d m i n i s t r a t i o n p r o d u c e d g r e a t e r s t r e s s a n d a n x i o g e n i c b e h a v i o r a l r e s p o n s e s t o n o v e l t y i n a d u l t r a t s R e p e a t e d a l c o h o l a d m i n i s t r a t i o n p r o d u c e d l e s s i n h i b i t e d n o v e l t y i n d u c e d b e h a v i o r s i n a d u l t h o o d E x p e r i m e n t t h r e e a n d f o u r e v a l u a t e d t h e c o n s e q u e n c e o f d e v e l o p m e n t a l c o c a i n e e x p o s u r e o n t h e r e w a r d i n g e f f i c a c y o f c o c a i n e i n a d o l e s c e n c e a n d a d u l t h o o d A d d i t i o n a l l y t h e i n t e r a c t i o n o f D 2 r e c e p t o r s a n d t h e r e w a r d i n g e f f i c a c y o f c o c a i n e w e r e i n v e s t i g a t e d A f t e r d e v e l o p m e n t a l c o c a i n e e x p o s u r e a d o l e s c e n t a n d a d u l t r a t s d e m o n s t r a t e d e c r e a s e d r e w a r d i n g e f f i c a c y t o c o c a i n e I m p o r t a n t l y b l o c k a d e o f t h e D 2 r e c e p t o r p r e v e n t s c o c a i n e i n d u c e d n e u r o c h e m i c a l c h a n g e s p o t e n t i a l l y r e g u l a t i n g t h e b e h a v i o r a l a n d n e u r o c h e m i c a l a l t e r a t i o n s t h a t o c c u r a f t e r r e p e a t e d d r u g u s e t h a t i n c r e a s e s t h e l i k e l i h o o d o f d e p e n d e n c e T o g e t h e r t h e s e d a t a i m p l i c a t e b o t h s h o r t a n d l o n g t e r m

PAGE 10

v i b e h a v i o r a l a d a p t a t i o n s t h a t o c c u r a f t e r d e v e l o p m e n t a l c o c a i n e e x p o s u r e t h a t m a y r e s u l t i n a p r e d i s p o s i t i o n t o d e v e l o p a d u l t h o o d d r u g d e p e n d e n c e

PAGE 11

1 C h a p t e r O n e I n t r o d u c t i o n A d o l e s c e n c e i s a p e r i o d w h e n t h e b r a i n i s u n d e r g o i n g m a n y c o m p l e x c h a n g e s t h a t c a n e x e r t l o n g t e r m i n f l u e n c e s o n d e c i s i o n m a k i n g a n d c o g n i t i v e p r o c e s s e s ( f o r r e v i e w s e e ( S p e a r 2 0 0 0 ) ) I t i s a l s o a p e r i o d o f e x p e r i m e n t a t i o n a n d E s t r o f f ( E s t r o f f S c h w a r t z e t a l 1 9 8 9 ) h a s r e p o r t e d t h a t i l l i c i t d r u g u s e c a n b e g i n a s e a r l y a s a g e 1 2 w i t h p e a k p e r i o d s o f i n i t i a t i o n b e t w e e n a g e s 1 5 a n d 1 9 T h e m e a n a g e o f i l l i c i t d r u g i n i t i a t i o n i n a d u l t s c a t e g o r i z e d a s h a v i n g a s u b s t a n c e u s e d i s o r d e r i s 1 6 y e a r s o l d w i t h i n i t i a t i o n r a r e a f t e r a g e 2 0 ( A n t h o n y 1 9 9 1 ) I n f a c t i n i t i a t i o n r a t e s a r e s o h i g h t h a t m o r e t h a n h a l f ( 5 4 % ) o f h i g h s c h o o l s e n i o r s h a v e h a d a t l e a s t o n e e x p e r i e n c e w i t h a n i l l i c i t c o m p o u n d ( J o h n s t o n L D 2 0 0 2 ) D u r i n g t h e 1 9 9 0 s t h e r e w a s a s t e a d y r i s e i n t h e f r e q u e n c y o f c o c a i n e u s e i n t e e n a g e r s b y 2 0 0 3 4 3 % o f e i g h t h g r a d e r s 5 7 % o f t e n t h g r a d e r s a n d 8 2 % o f h i g h s c h o o l s e n i o r s r e p o r t e d f r e q u e n t u s e o f c o c a i n e ( J o h n s t o n L D 2 0 0 2 ) T h e f a c t t h a t i n i t i a t i o n o f c o c a i n e u s e i s s o d r a m a t i c d u r i n g t h e a d o l e s c e n t p e r i o d i s p a r t i c u l a r l y d i s c o n c e r t i n g g i v e n t h a t t h e e s c a l a t i o n o f c o c a i n e u s e a p p e a r s m o r e r a p i d l y a m o n g t e e n a g e r s t h a n a d u l t u s e r s s u g g e s t i n g a g r e a t e r a d d i c t i v e p o t e n t i a l d u r i n g a d o l e s c e n c e t h a n i n a d u l t h o o d ( E s t r o f f S c h w a r t z e t a l 1 9 8 9 ) G e n e r a l l y a d u l t s w h o i n i t i a t e d r u g u s e d u r i n g a d o l e s c e n c e a r e m o r e l i k e l y t o h a v e h i g h e r l i f e t i m e r a t e s o f d r u g u s e a n d p r o g r e s s t o d e p e n d e n c y m o r e r a p i d l y t h a n t h o s e w h o b e g a n d r u g u s e i n a d u l t h o o d ( H e l z e r J E 1 9 9 1 ; K a n d e l Y a m a g u c h i e t a l 1 9 9 2 ; C l a r k D B 1 9 9 8 ) M o r e o v e r a d o l e s c e n t s d e m o n s t r a t e a m o r e a b r u p t p r o g r e s s i o n o f i l l i c i t d r u g u s e a n d d e v e l o p m e n t o f s u b s t a n c e u s e d i s o r d e r s t h a n a d u l t s ( W a r n e r K e s s l e r e t a l 1 9 9 5 ) s u g g e s t i n g t h a t t h i s o n t o g e n e t i c p e r i o d r e n d e r s t h e a d o l e s c e n t m o r e v u l n e r a b l e t o a d d i c t i o n D e v e l o p m e n t o f t h e c e n t r a l n e r v o u s s y s t e m ( C N S ) d u r i n g a d o l e s c e n c e m a y p l a y a k e y r o l e i n t h e i n c r e a s e d l i k e l i h o o d t o i n i t i a t e d r u g u s e ( f o r r e v i e w s e e ( S p e a r 2 0 0 0 ) M o r e o v e r d i s r u p t i o n o f d e v e l o p m e n t o f t h e C N S m a y r e s u l t i n s u b s e q u e n t l o n g t e r m i n c r e a s e s i n t h e p r o b a b i l i t y o f d r u g u s e a n d d e p e n d e n c e D u r i n g a d o l e s c e n c e c r i t i c a l n e u r a l s t r u c t u r e s i n v o l v e d i n

PAGE 12

2 s u b s t a n c e a b u s e a r e r e g u l a t e d p r i m a r i l y b y t h e l i m b i c s y s t e m w h i c h i s a s s o c i a t e d w i t h e m o t i o n a l a n d i m p u l s i v e b e h a v i o r s ( f o r r e v i e w s e e ( S p e a r 2 0 0 0 ; C h a m b e r s R A 2 0 0 3 ) A d o l e s c e n c e i s a c r i t i c a l p e r i o d o f t r a n s i t i o n f r o m a m o r e e m o t i o n a l r e g u l a t i o n o f t h e s t r u c t u r e s t h a t m e d i a t e s u b s t a n c e a b u s e t o a m o r e m a t u r e c o r t i c a l r e g u l a t o r y m e c h a n i s m ( S p e a r 2 0 0 0 ) D u r i n g a d o l e s c e n c e t h e p r i m a r y d o p a m i n e r g i c ( D A e r g i c ) p r o j e c t i o n s t o t h e n u c l e u s a c c u m b e n s s e p t i ( N A c c ) e x t e n d f r o m t h e v e n t r a l t e g m e n t a l a r e a ( V T A ) a n d a r e p r e d o m i n a t e l y m o d u l a t e d b y t h e a m y g d a l a ( O a d e s a n d H a l l i d a y 1 9 8 7 ) H o w e v e r i n a d u l t h o o d t h i s p r e v i o u s l y a m y g d a l o i d m o d u l a t e d s y s t e m r e c e i v e s p r o j e c t i o n s f r o m t h e m e d i a l p r e f r o n t a l c o r t e x ( m P F C ) t h i s d e v e l o p m e n t a l t r a n s i t i o n i s c r i t i c a l i n t h e f u n c t i o n a l n a t u r e o f t h e s y s t e m ( C u n n i n g h a m B h a t t a c h a r y y a e t a l 2 0 0 2 ) T h e d e v e l o p m e n t o f t h i s s y s t e m a l l o w s f o r a t r a n s i t i o n f r o m m o r e e m o t i o n a l l y d i r e c t e d b e h a v i o r t o m o r e c o n t e x t u a l l y r e g u l a t e d b e h a v i o r B e c a u s e a d o l e s c e n t s l a c k s u f f i c i e n t c o r t i c a l r e g u l a t i o n ( p r o v i d e d b y t h e m P F C ) t h e i r b e h a v i o r t e n d s t o b e m o r e i m p u l s i v e a n d g u i d e d b y e m o t i o n t h a n a d u l t s i n c r e a s i n g t h e c h a n c e s o f r i s k y b e h a v i o r s ( e g i n i t i a t i n g d r u g u s e ) ( C a m p b e l l L y t l e e t a l 1 9 6 9 ; C h a m b e r s R A 2 0 0 3 ) A d d i t i o n a l l y r e p e a t e d a d m i n i s t r a t i o n o f c o c a i n e d u r i n g t h i s p e r i o d m a y c a u s e a f u n c t i o n a l c h a n g e i n a c c u m b a l d o p a m i n e ( D A ) l e v e l s b y a l t e r i n g a m y g d a l a r m o d u l a t i o n o f a c c u m b a l D A r e l e a s e a n d / o r a l t e r i n g t h e f u n c t i o n a l r o l e / d e v e l o p m e n t o f t h e m P F C i n p u t ; c o n s e q u e n t l y l e a d i n g t o a n i n c r e a s e d r i s k o f d e p e n d e n c y d u r i n g a d u l t h o o d T h e s e o n t o g e n e t i c c h a n g e s w i t h t h e f a c t t h a t a d o l e s c e n c e i s a k e y p e r i o d o f d r u g i n i t i a t i o n t o g e t h e r m a k e a p o w e r f u l a r g u m e n t f o r t r e a t i n g a d o l e s c e n c e a s a k e y t i m e p e r i o d f o r i n v e s t i g a t i n g t h e d e v e l o p m e n t o f d r u g a d d i c t i o n T h e o r i e s o f A d d i c t i o n A n h e d o n i a H y p o t h e s i s : O v e r t h e y e a r s m a n y d i f f e r e n t t h e o r i e s h a v e b e e n p r o p o s e d t o e x p l a i n t h e m y s t e r i e s o f d r u g a d d i c t i o n O n e o f t h e i n i t i a l b e l i e f s a b o u t a d d i c t i o n w a s t h a t e a r l y i n t h e p r o c e s s d r u g u s e w a s m a i n t a i n e d d u e t o s u b j e c t i v e e u p h o r i c e f f e c t s a n d w i t h s u b s e q u e n t r e p e a t e d e x p o s u r e ; h o m e o s t a t i c n e u r o a d a p t a t i o n s l e a d t o t o l e r a n c e a n d d e p e n d e n c y F u r t h e r f o l l o w i n g t h e s e c o m p e n s a t o r y c h a n g e s w i t h d r a w a l b e c o m e s e x t r e m e l y u n p l e a s a n t a n d o f t e n t h e i n d i v i d u a l w o u l d r e e s t a b l i s h d r u g u s e a g a i n t o a v o i d t h e n e g a t i v e s y m p t o m s a s s o c i a t e d w i t h w i t h d r a w a l

PAGE 13

3 T h i s t h e o r y h a s b e e n k n o w n b y a v a r i e t y o f n a m e s s u c h a s : p l e a s u r e p a i n h e d o n i c h o m e o s t a s i s h e d o n i c d y s r e g u l a t i o n p o s i t i v e n e g a t i v e r e i n f o r c e m e n t a n d r e w a r d a l l o s t a s i s ( S o l o m o n 1 9 8 0 ; K o o b C a i n e e t a l 1 9 9 7 ; K o o b a n d L e M o a l 1 9 9 7 ; K o o b a n d L e M o a l 2 0 0 1 ) T h e b a s i c p r i n c i p l e o f t h i s t h e o r y i s t h a t a d r u g u s e r i n i t i a t e s d r u g u s e t o g e t t h e p o s i t i v e h i g h s a n d a f t e r t h e n e u r o a d a p t a t i o n s t o a v o i d t h e n e g a t i v e l o w s a s s o c i a t e d w i t h w i t h d r a w a l T h e d e p e n d e n c e o n t h e d r u g t o f e e l n o r m a l i s p r e s u m e d t o s u s t a i n r e g u l a r a n d a d d i c t i v e u s e T h i s t h e o r y h a s l i m i t a t i o n s i n t h a t i t f a i l s t o e x p l a i n d r u g r e l a p s e D r u g a d d i c t s o f t e n r e l a p s e i n t o d r u g t a k i n g a g a i n e v e n a f t e r t h e y h a v e b e e n a b s t i n e n t a n d f r e e f r o m t h e e f f e c t s o f w i t h d r a w a l A l s o t h e a b s e n c e o f w i t h d r a w a l s y m p t o m s d o e s n o t p r o t e c t a g a i n s t f u t u r e r e l a p s e a s s o m a n y d r u g r e h a b i l i t a t i o n s u r v i v o r s c a n c o n f i r m T o s u m m a r i z e c o n d i t i o n e d f e e l i n g s o f w i t h d r a w a l d o n o t s e e m t o b e s u f f i c i e n t l y s t r o n g e n o u g h o r r e l i a b l e e n o u g h t o s e r v e a s t h e p r i n c i p l e e x p l a n a t i o n o f r e l a p s e ( R o b i n s o n a n d B e r r i d g e 1 9 9 3 ) A b e r r a n t L e a r n i n g T h e o r y : A n o t h e r m o r e r e c e n t t h e o r y o f a d d i c t i o n t h a t h a s g a i n e d a c o n s i d e r a b l e a m o u n t o f a t t e n t i o n i n v e s t i g a t e s t h e r o l e o f l e a r n i n g i n t h e t r a n s i t i o n t o a d d i c t i o n F o r e x a m p l e c u e s t h a t p r e d i c t t h e a v a i l a b i l i t y o f r e w a r d s c a n p o w e r f u l l y a c t i v a t e b r a i n r e w a r d c i r c u i t r y [ e g N A c c ] i n b o t h n o n h u m a n a n i m a l s ( S c h u l t z D a y a n e t a l 1 9 9 7 ) a n d h u m a n s ( K n u t s o n A d a m s e t a l 2 0 0 1 ) s o m e t i m e s e v e n b e t t e r t h a n t h e r e w a r d i t s e l f A n i m a l s t h a t a r e t r a i n e d i n t h e c o n d i t i o n e d p l a c e p r e f e r e n c e p a r a d i g m ( C P P ) w i l l s p e n d m o r e t i m e i n t h e e n v i r o n m e n t w h i c h w a s p r e v i o u s l y p a i r e d w i t h t h e d r u g ( T z s c h e n t k e 2 0 0 0 ) a n d l e s s t i m e i n t h e u n p a i r e d c h a m b e r A l s o r a t s t h a t w e r e d i f f e r e n t i a l l y t r a i n e d t o l e v e r p r e s s f o r e i t h e r c o c a i n e a n d a n a u d i t o r y s t i m u l u s o r w a t e r a n d a d i f f e r e n t a u d i t o r y s t i m u l u s s h o w e d d i s c r e t e p o p u l a t i o n s o f a c c u m b a l n e u r o n s t h a t w e r e s e l e c t i v e l y a c t i v a t e d b y c o c a i n e a s s o c i a t e d s t i m u l i b u t n o t w a t e r a s s o c i a t e d s t i m u l i ( C a r e l l i a n d I j a m e s 2 0 0 1 ) R a t s w e r e a b l e t o d i s c r i m i n a t e b e t w e e n t h e a u d i t o r y s t i m u l i c u e s f o r c o c a i n e a n d w a t e r a n d t h e r e f o r e w e r e a n t i c i p a t i n g a n d / o r e x p e c t i n g t h e r e w a r d a s e v i d e n c e d b y t h e a c t i v a t i o n o f n e u r o n s i n t h e N A c c T h i s l e a r n i n g t h e o r y a s c e r t a i n s t h a t t h e c h a n g e f r o m r e c r e a t i o n a l u s e t o a d d i c t i o n i n v o l v e s a t r a n s i t i o n f r o m b e h a v i o r o r i g i n a l l y c o n t r o l l e d b y e x p l i c i t a n d c o g n i t i v e l y g u i d e d e x p e c t a t i o n s p r o d u c e d b y t h e m e m o r y o f d r u g p l e a s u r e t o c o m p u l s i v e d r u g u s e

PAGE 14

4 H o w e v e r t h i s f a i l s t o e x p l a i n w h y d r u g c u e s b e c o m e o v e r p o w e r i n g H u m a n s e x h i b i t m a n y h a b i t s i n e v e r y d a y l i f e b u t t h e r e i s a n o t i c e a b l e d i f f e r e n c e i n t h i s t y p e o f b e h a v i o r a s c o m p a r e d t o t h e c o m p u l s i v e a c t i o n s o f d r u g a d d i c t s T h i s i s a v e r y i n s i g h t f u l t h e o r y ; h o w e v e r i t f a i l s t o e x p l a i n w h y c o m p u l s i v e b e h a v i o r s b e c o m e d o m i n a n t o v e r e v e r y d a y a c t i v i t i e s w h i c h l e a d s t o t h e n e x t t h e o r y o f a d d i c t i o n I n c e n t i v e S e n s i t i z a t i o n T h e o r y : O n e c o n t e m p o r a r y t h e o r y o f a d d i t i o n l a b e l e d i n c e n t i v e s e n s i t i z a t i o n f o c u s e s o n h o w d r u g c u e s t r i g g e r e x c e s s i v e i n c e n t i v e m o t i v a t i o n f o r d r u g s l e a d i n g t o c o m p u l s i v e d r u g s e e k i n g d r u g t a k i n g a n d r e l a p s e ( R o b i n s o n a n d B e r r i d g e 1 9 9 3 ) T h e m a i n i d e a b e i n g t h a t d r u g s o f a b u s e c h a n g e s p e c i f i c c o n n e c t i o n s a n d c i r c u i t s i n b r a i n s y s t e m s s p e c i f i c a l l y a c c u m b a l r e l a t e d a r e a s t h a t m e d i a t e m o t i v a t i o n a l f u n c t i o n i n g a n d l e a r n i n g t h e e m p h a s i s o f i n c e n t i v e s a l i e n c e A s a c o n s e q u e n c e t h e s e n e u r a l c i r c u i t s m a y b e c o m e e n d u r i n g l y h y p e r s e n s i t i v e ( o r s e n s i t i z e d ) t o s p e c i f i c d r u g e f f e c t s a n d t o d r u g a s s o c i a t e d s t i m u l i ( S c h u l t z D a y a n e t a l 1 9 9 7 ) T h i s d r u g i n d u c e d c h a n g e i s c a l l e d n e u r a l s e n s i t i z a t i o n ( B e r r i d g e a n d R o b i n s o n 1 9 9 8 ) B e r r i d g e a n d R o b i n s o n ( B e r r i d g e a n d R o b i n s o n 1 9 9 8 ) h a v e p r o p o s e d t h a t t h i s s e n s i t i z e d s y s t e m l e a d s p s y c h o l o g i c a l l y t o e x c e s s i v e a t t r i b u t i o n o f i n c e n t i v e s a l i e n c e t o d r u g c u e s c a u s i n g c r a v i n g f o r d r u g s T h e i n c e n t i v e s e n s i t i z a t i o n v i e w s u g g e s t s t h a t a d d i c t i o n i s a d i s o r d e r o f i n c e n t i v e m o t i v a t i o n d u e t o d r u g i n d u c e d s e n s i t i z a t i o n o f n e u r a l s y s t e m s t h a t m e d i a t e s t i m u l u s s a l i e n c e ; t h e r e f o r e d r u g c r a v i n g a n d u s e c a n b e t r i g g e r e d b y t h e p r e s e n c e o f d r u g c u e s w h o s e e n h a n c e d s a l i e n c e i n c r e a s e s t h e l i k e l i h o o d o f a d d i c t i v e b e h a v i o r s ( R o b i n s o n a n d B e r r i d g e 1 9 9 3 ) T h i s t h e o r y i s a p p r o p r i a t e f o r e x p l a i n i n g t h e o c c u r r e n c e o f f i n d i n g s s u c h a s t h e e f f e c t s o f n o v e l a n d a v e r s i v e s t i m u l i i n c r e a s i n g a c c u m b a l D A l e v e l s ( B r a d b e r r y G r u e n e t a l 1 9 9 1 ; I m p e r a t o A n g e l u c c i e t a l 1 9 9 2 ) I n s u m m a r y a l l t h r e e o f t h e s e t h e o r i e s c o n t r i b u t e m u c h i n s i g h t t o a i d i n t h e u n d e r s t a n d i n g o f d r u g a d d i c t i o n H o w e v e r j u s t o n e t h e o r y c a n n o t s e e m t o e x p l a i n a d d i c t i o n i n i t s e n t i r e t y b u t p o s s i b l y a c o m b i n a t i o n o f t h e m c a n g i v e a m o r e a c c u r a t e r e p r e s e n t a t i o n o f w h a t i s o c c u r r i n g a l o n g t h e c o m p l e x p a t h t o a d d i c t i o n

PAGE 15

5 N o v e l t y P r e f e r e n c e T h e f r e q u e n c y o f s u b s t a n c e u s e d i s o r d e r s i s e l e v a t e d i n a d u l t s d i a g n o s e d w i t h s e v e r a l p s y c h o l o g i c a l d i s o r d e r s ( R e i g e r D A 1 9 9 0 ; A n t h o n y 1 9 9 1 ; H e l z e r J E 1 9 9 1 ; B u c h o l z 1 9 9 9 ; B l a n c o M o r e y r a e t a l 2 0 0 1 ) A d o l e s c e n t s w i t h s i m i l a r d i s o r d e r s a r e a l s o m o r e l i k e l y t o b e d i a g n o s e d w i t h s u b s t a n c e u s e d i s o r d e r s ( S w a d i 1 9 9 9 ; Z e i t l i n 1 9 9 9 ; S h a f f e r F o r m a n e t a l 2 0 0 0 ) T h e f a c t t h a t t h e s e m e n t a l d i s o r d e r s a n d a d o l e s c e n c e a r e a s s o c i a t e d w i t h s u b s t a n c e u s e d i s o r d e r s s u g g e s t s t h a t c o m m o n b r a i n m e c h a n i s m s m a y t r i g g e r d r u g s u s c e p t i b i l i t y a n d p o t e n t i a l l y a d d i c t i o n T h e s e b i o l o g i c a l / n e u r o c h e m i c a l s u b s t r a t e s m i g h t m a n i f e s t i n t o a b e h a v i o r a l t r a i t o r t r a i t s p r e s e n t i n a d o l e s c e n t s D e f e c t i v e i m p u l s e c o n t r o l i s a b e h a v i o r a l t r a i t t h a t c h a r a c t e r i z e s p s y c h i a t r i c a n d s u b s t a n c e u s e d i s o r d e r g r o u p s ( S w a d i 1 9 9 9 ; M o e l l e r B a r r a t t e t a l 2 0 0 1 ; R o g e r s a n d R o b b i n s 2 0 0 1 ) A d o l e s c e n c e i s m a r k e d b y h i g h l e v e l s o f r i s k t a k i n g b e h a v i o r r e l a t i v e t o i n d i v i d u a l s o f o t h e r a g e s H u m a n a d o l e s c e n t s e x h i b i t a d i s p r o p o r t i o n a l a m o u n t o f r e c k l e s s b e h a v i o r s e n s a t i o n s e e k i n g a n d r i s k t a k i n g ( A r n e t t 1 9 9 9 ; T r i m p o p R M 1 9 9 9 ) N o t o n l y i s n o v e l t y s e e k i n g a n d h i g h r i s k b e h a v i o r s d u r i n g a d o l e s c e n c e p r e s e n t i n h u m a n s b u t a l s o n o n h u m a n a n i m a l s ( D o u g l a s V a r l i n s k a y a e t a l 2 0 0 3 ; S t a n s f i e l d P h i l p o t e t a l 2 0 0 4 ) A d o l e s c e n t m i c e e n g a g e i n g r e a t e r r i s k t a k i n g d u r i n g e x p l o r a t i o n o f a p l u s m a z e ( M a c r i S 2 0 0 2 ) a n d e x h i b i t h y p e r a c t i v i t y o n s e v e r a l b e h a v i o r a l m e a s u r e s ( A d r i a n i C h i a r o t t i e t a l 1 9 9 8 ; A d r i a n i a n d L a v i o l a 2 0 0 0 ) F u r t h e r m o r e s t u d i e s h a v e d e m o n s t r a t e d a s t r o n g c o r r e l a t i o n b e t w e e n n o v e l t y p r e f e r e n c e a n d i m p u l s i v e r e a c t i v i t y w i t h b o t h t h e r e w a r d i n g e f f i c a c y o f p s y c h o m o t o r s t i m u l a n t s a n d s e l f a d m i n i s t r a t i o n r a t e s i n a n i m a l s ( H o o k s C o l v i n e t a l 1 9 9 2 ; K l e b a u r B e v i n s e t a l 2 0 0 1 ) H i g h s e n s a t i o n s e e k i n g ( H S ) r a t s s h o w h i g h e r r a t e s o f a m p h e t a m i n e a n d c o c a i n e i n d u c e d l o c o m o t o r a c t i v i t y a n d w i l l s e l f a d m i n i s t e r t h e s e d r u g s m o r e r e a d i l y t h a n l o w s e n s a t i o n s e e k i n g ( L S ) r a t s ( H o o k s J o n e s e t a l 1 9 9 1 ) M o r e o v e r H S r a t s s e e m t o p a r t i c i p a t e i n f a r g r e a t e r r i s k t a k i n g b e h a v i o r s a n d s h o w m u c h h i g h e r b e h a v i o r a l a n d n e u r o c h e m i c a l r e s p o n s e s i n r e a c t i o n t o e n v i r o n m e n t a l s t r e s s o r s o r p h a r m a c o l o g i c a l c h a l l e n g e s t h a n L S r a t s ( B e v i n s R A 1 9 9 7 ; K l e b a u r B e v i n s e t a l 2 0 0 1 ) T a k e n t o g e t h e r t h e s e d a t a s u g g e s t a r e l a t i o n s h i p b e t w e e n s e n s a t i o n s e e k i n g a n d n o v e l t y s e e k i n g / i m p u l s i v i t y m a k i n g i t m o r e l i k e l y t h a t a d o l e s c e n t s w i l l b e c o m e i n v o l v e d i n r i s k y b e h a v i o r s

PAGE 16

6 w h i c h m a y i n c l u d e d r u g u s e i n i t i a t i o n a n d i n c r e a s e d v u l n e r a b i l i t y t o t h e r e w a r d i n g p r o p e r t i e s o f t h e s e d r u g s C o n d i t i o n e d P l a c e P r e f e r e n c e C P P i s a b e h a v i o r a l p a r a d i g m u s e d t o m e a s u r e t h e m o t i v a t i o n a l a n d r e w a r d i n g / a v e r s i v e p r o p e r t i e s o f a v a r i e t y o f s t i m u l i i n c l u d i n g : w a t e r f o o d s u c r o s e a c c e s s t o c o n s p e c i f i c s n o v e l t y a c c e s s t o c o p u l a t i o n a n d d r u g s o f a b u s e ( i e c o c a i n e a l c o h o l n i c o t i n e L S D ) ( f o r r e v i e w s e e ( B a r d o a n d B e v i n s 2 0 0 0 ) I n t h i s p r o c e d u r e a s t i m u l u s ( f o r e x a m p l e : c o c a i n e ) i s p a i r e d t o a n e n v i r o n m e n t w i t h d i s t i n c t v i s u a l a n d t a c t i l e c u e s a n d a t a d i f f e r e n t t i m e p o i n t a n e u t r a l s t i m u l i ( i e s a l i n e i n j e c t i o n ) i s p a i r e d w i t h a d i f f e r e n t e n v i r o n m e n t w i t h d i f f e r e n t v i s u a l a n d t a c t i l e c u e s A f t e r s e v e r a l p a i r i n g s ( t y p i c a l l y 4 8 t o t a l e x p o s u r e t o b o t h c h a m b e r s ) t h e a n i m a l s a r e a l l o w e d t o f r e e l y e x p l o r e b o t h e n v i r o n m e n t s a n d t i m e s p e n t i n t h e d r u g p a i r e d c h a m b e r i s c o m p a r e d t o t h e s a l i n e p a i r e d c h a m b e r I f t h e a n i m a l s p e n d s s i g n i f i c a n t l y m o r e t i m e i n t h e d r u g p a i r e d c h a m b e r c o m p a r e d t o t h e s a l i n e p a i r e d c h a m b e r i t i s d e t e r m i n e d t o b e a C P P a n d t h e d r u g i s c o n s i d e r e d t o b e a p p e t i t i v e h o w e v e r i f t h e a n i m a l s p e n d s s i g n i f i c a n t l y l e s s t i m e i n t h e d r u g p a i r e d c h a m b e r c o m p a r e d t o t h e s a l i n e p a i r e d c h a m b e r t h i s i s c o n s i d e r e d a c o n d i t i o n e d p l a c e a v e r s i o n ( C P A ) a n d t h e d r u g i s c o n s i d e r e d a v e r s i v e M a n y s t u d i e s h a v e c o n f i r m e d t h e C P P i n d u c i n g e f f e c t s o f a m p h e t a m i n e a n d c o c a i n e i n r a t s a n d m i c e M o s t o f t h e s e s t u d i e s h a v e u s e d a d u l t r a t s o r m i c e ; h o w e v e r c o c a i n e i n d u c e d C P P h a s b e e n d e m o n s t r a t e d i n 1 0 1 7 3 5 a n d 4 5 d a y o l d r a t s ( P r u i t t B o l a n o s e t a l 1 9 9 5 ; B a d a n i c h A d l e r e t a l 2 0 0 6 ) a n d 2 1 d a y o l d m i c e ( L a v i o l a D e l l O m o e t a l 1 9 9 2 ) a n d a m p h e t a m i n e i n d u c e d C P P h a s b e e n d e m o n s t r a t e d i n 1 4 d a y o l d m i c e ( L a v i o l a D e l l O m o e t a l 1 9 9 4 ) R e w a r d m e a s u r e d b y C P P h a s a l s o b e e n d e m o n s t r a t e d f o r t h e p s y c h o s t i m u l a n t s a n d D A r e u p t a k e b l o c k e r s ( ) a m p h e t a m i n e ( T i m a r G y a r m a t i e t a l 1 9 9 6 ) c o c a e t h y l e n e ( S c h e c h t e r 1 9 9 5 ) M e t h a m p h e t a m i n e ( C u n n i n g h a m a n d N o b l e 1 9 9 2 ) G B R 1 2 7 8 3 ( L e P e n D u t e r t e B o u c h e r e t a l 1 9 9 6 ) n o m i f e n s i n e ( M a r t i n I v e r s o n O r t m a n n e t a l 1 9 8 5 ) m e t h y l p h e n i d a t e ( C l a r k D B 1 9 9 8 ; S e l l i n g s M c Q u a d e e t a l 2 0 0 6 ) a n d b u p r o p i o n ( O r t m a n n 1 9 8 5 ) T h e a b o v e s t u d i e s d e m o n s t r a t e t h a t d r u g s t h a t c a u s e a n i n c r e a s e i n e x t r a c e l l u l a r D A p r o d u c e C P P h o w e v e r t h e a t t e m p t s t o

PAGE 17

7 d e t e r m i n e D A r e c e p t o r s u b t y p e s r e s p o n s i b l e f o r m e d i a t i n g t h e D A e r g i c e f f e c t h a v e y i e l d e d i n c o n s i s t e n t f i n d i n g s R e s e a r c h e r s h a v e d e t e r m i n e d t h a t d r u g s t h a t y i e l d i n c r e a s e d e x t r a c e l l u l a r D A a r e r e w a r d i n g h o w e v e r t o e l u c i d a t e D A s r o l e i n t h i s b e h a v i o r d r u g c o n d i t i o n i n g t h a t d e c r e a s e s e x t r a c e l l u l a r D A n e e d s t o b e e v a l u a t e d A c o n d i t i o n e d p l a c e a v e r s i o n ( C P A ) h a s b e e n d e m o n s t r a t e d f o r t h e D 1 a n t a g o n i s t s S C H 2 3 3 9 0 S C H 3 9 1 6 6 a n d A 6 9 0 2 4 ( S h i p p e n b e r g a n d H e r z 1 9 8 7 ; S h i p p e n b e r g B a l s K u b i k e t a l 1 9 9 1 ; C e r v o a n d S a m a n i n 1 9 9 5 ; F u n a d a a n d S h i p p e n b e r g 1 9 9 6 ) a h i g h d o s e o f t h e a t y p i c a l n e u r o l e p t i c O l a n z a p i n e ( M e i l a n d S c h e c h t e r 1 9 9 7 ) a n d t h e D A r e l e a s e i n h i b i t o r C G S 1 0 7 4 6 B ( C a l c a g n e t t i a n d S c h e c h t e r 1 9 9 1 ) T a k e n t o g e t h e r t h e s e r e s u l t s s u g g e s t t h a t e l e v a t e d e x t r a c e l l u l a r D A i s r e w a r d i n g w h e r e a s d e c r e a s e d e x t r a c e l l u l a r D A i s a v e r s i v e f u r t h e r i m p l i c a t i n g D A e r g i c m e c h a n i s m s i n i n i t i a t i o n a n d p o s s i b l y m a i n t e n a n c e o f d r u g d e p e n d e n c e M e s o l i m b i c D A P a t h w a y a n d R e w a r d V e n t r a l T e g m e n t a l A r e a ( V T A ) : T h e m e s o l i m b i c s y s t e m b e g i n s i n t h e v e n t r a l t e g m e n t a l a r e a ( V T A ) a n d p r o j e c t s t h r o u g h t h e m e d i a l f o r e b r a i n b u n d l e t o t h e a m y g d a l a l a t e r a l s e p t u m b e d n u c l e u s o f t h e s t r i a t e r m i n a l i s h i p p o c a m p u s a n d t h e N A c c ( O a d e s a n d H a l l i d a y 1 9 8 7 ) T h e V T A i s s u b d i v i d e d i n t o t w o c o m p a r t m e n t s w h i c h a r e d e t e r m i n e d b y t h e l o c a l i z a t i o n o f c e l l b o d i e s i n t h e V T A a n d t h e i r p r o j e c t i o n a r e a s T h u s t h e p a r a n i g r a l D A n e u r o n s p r o j e c t t o t h e N A c c a n d a r e a s s o c i a t e d w i t h r e w a r d a n d l o c o m o t o r a c t i v i t y ( L e M o a l a n d S i m o n 1 9 9 1 ) a n d t h e p a r a b r a c h i a l D A n e u r o n s p r o j e c t t o c o r t i c a l s t r u c t u r e s t h a t a r e i n v o l v e d w i t h t h e m o d u l a t i o n o f c o g n i t i v e f u n c t i o n s ( W i l l i a m s a n d G o l d m a n R a k i c 1 9 9 8 ) E l e c t r i c a l s e l f s t i m u l a t i o n o f t h e V T A h a s g e n e r a l l y s h o w n a n i n c r e a s e i n D A r e l e a s e a n d m e t a b o l i s m i n t h e N A c c a n d m e d i a l p r e f r o n t a l c o r t e x ( m P F C ) ( F i o r i n o C o u r y e t a l 1 9 9 3 ) T h e V T A i s i m p o r t a n t a s e x t r a c e l l u l a r D A r e g u l a t e s n e u r o n a l r e l e a s e i n d o w n s t r e a m t a r g e t s v i a a c t i v a t i o n o f D A a u t o r e c e p t o r s T h u s s i m u l a t i o n o f D A e r g i c n e u r o n s i n t h e V T A c a u s e s a n i n c r e a s e o f e x t r a c e l l u l a r D A w h i c h s u b s e q u e n t l y a c t i v a t e s t h e D 2 a u t o r e c e p t o r w h i c h i n h i b i t s f i r i n g i n t h e V T A a n d d o w n s t r e a m a c c u m b a l a n d c o r t i c a l t a r g e t s D i f f e r e n t d r u g s o f a b u s e h a v e e f f e c t s o n D A a l o n g t h e m e s o l i m b i c p a t h w a y ; h o w e v e r n o t a l l d r u g s h a v e t h e s a m e e f f e c t o n d i f f e r e n t r e g i o n s F o r e x a m p l e a n i m a l s w i l l s e l f a d m i n i s t e r

PAGE 18

8 e t h a n o l d i r e c t l y i n t o t h e V T A ( R o d d Z A 1 9 9 8 ) b u t i n t e r e s t i n g l y e n o u g h a n i m a l s w i l l s e l f a d m i n i s t e r c o c a i n e i n t o N A c c ( M c B r i d e M u r p h y e t a l 1 9 9 9 ) b u t n o t t h e V T A ( D e L a G a r z a C a l l a h a n e t a l 1 9 9 8 ) T h i s s h o w s t h a t a l t h o u g h t h e m e s o l i m b i c p a t h w a y m e d i a t e s t h e r e w a r d i n g e f f e c t s o f c e r t a i n d r u g s t h e i r p r i m a r y a c t i o n o c c u r s a t d i f f e r e n t p o i n t s o f t h e p a t h w a y a n d p o s s i b l y b y d i f f e r e n t m e c h a n i s m s / p a t h w a y s ( e g r e u p t a k e i n h i b i t i o n v s s t i m u l a t i o n o f p r e o r p o s t s y n a p t i c r e c e p t o r s ) E v e n t h o u g h t h e N A c c h a s b e e n o f p r i m a r y i n t e r e s t i n e x a m i n i n g t h e D A e r g i c m o d u l a t i o n o f a c u t e a d m i n i s t r a t i o n o f D A e r g i c a g o n i s t s ( e g c o c a i n e a n d a m p h e t a m i n e ) t h e V T A i s i m p o r t a n t w h e n i n v e s t i g a t i n g l o n g t e r m c h a n g e s i n a c c u m b a l n e u r o n s e n s i t i v i t y a f t e r c h r o n i c D A e r g i c a g o n i s t e x p o s u r e a s i t h a s b e e n d e m o n s t r a t e d t h a t V T A a u t o r e c e p t o r s s e n s i t i v i t y c h a n g e s a f t e r r e p e a t e d e x p o s u r e t o p s y c h o s t i m u l a n t s ( H e n r y H u e t a l 1 9 9 8 ) N A c c : T h e N A c c i s l o c a t e d i n t h e b a s a l f o r e b r a i n r o s t r a l t o t h e p r e o p t i c a r e a a n d i m m e d i a t e l y a d j a c e n t t o t h e s e p t u m a n d i s i n n e r v a t e d b y D A s e c r e t i n g t e r m i n a l b o u t o n s f r o m n e u r o n s o f t h e V T A ( S k a g e r b e r g L i n d v a l l e t a l 1 9 8 4 ) T h e a c c u m b e n s c o n t a i n s t w o f u n c t i o n a l l y d i s t i n c t s u b c o m p a r t m e n t s : t h e s h e l l a n d c o r e ( f o r r e v i e w s e e ( R o d d Z A 1 9 9 8 ; K e l l e y 2 0 0 4 ) ) T h e s h e l l i s s t r o n g l y i n t e r c o n n e c t e d w i t h t h e h y p o t h a l a m u s a n d V T A a n d i s i m p o r t a n t i n r e g u l a t i n g i n g e s t i v e b e h a v i o r s ( R o d d Z A 1 9 9 8 ) R e c i p r o c a l D A e r g i c i n n e r v a t i o n s f r o m t h e V T A t o t h e a c c u m b e n s s h e l l m o d u l a t e m o t i v a t i o n a l s a l i e n c e a n d c o n t r i b u t e t o e s t a b l i s h i n g l e a r n e d a s s o c i a t i o n s b e t w e e n m o t i v a t i o n a l e v e n t s a n d c o n c u r r e n t e n v i r o n m e n t a l p e r c e p t i o n s ( B a s s a r e o a n d D i C h i a r a 1 9 9 9 ) I n c o n t r a s t t h e c o r e i s a n a t o m i c a l l y a s s o c i a t e d w i t h t h e a n t e r i o r c i n g u l a t e a n d o r b i t o f r o n t a l c o r t e x a n d a p p e a r s t o b e a p r i m a r y s i t e t h a t m e d i a t e s t h e e x p r e s s i o n o f l e a r n e d b e h a v i o r s i n r e s p o n s e t o s t i m u l i p r e d i c t i n g m o t i v a t i o n a l l y r e l e v a n t e v e n t s ( K e l l e y 2 0 0 4 ) T h e i n v o l v e m e n t o f t h e c o r e i n e x p r e s s i n g a d a p t i v e b e h a v i o r d e p e n d s n o t o n D A e r g i c a f f e r e n t s b u t r a t h e r o n g l u t a m a t e r g i c a f f e r e n t s f r o m t h e P F C ( D i C i a n o C a r d i n a l e t a l 2 0 0 1 ) T h e o u t p u t f r o m t h e N A c c i s p r o j e c t e d t o t h e v e n t r a l p a l l i d u m w h i c h h a s b e e n p o s t u l a t e d t o b e r e s p o n s i b l e f o r m o t o r e x e c u t i o n o f g o a l d i r e c t e d b e h a v i o r s I t h a s b e e n h y p o t h e s i z e d t h a t t h e N A c c s e r v e s a s a n i n t e r f a c e b e t w e e n l i m b i c a n d m o t o r s y s t e m s ( N a u t a S m i t h e t a l 1 9 7 8 ) I m p o r t a n t l y s t i m u l a t i o n o f D A r e c e p t o r s i n t h e N A c c w i l l r e i n f o r c e b e h a v i o r [ e g a n i m a l s w i l l l e v e r p r e s s f o r e l e c t r i c a l s t i m u l a t i o n o f t h e N A c c ( O l d s a n d F o b e s 1 9 8 1 ) A n i m a l s w i l l a l s o l e v e r p r e s s

PAGE 19

9 f o r d i r e c t i n f u s i o n s o f D A a n d a m p h e t a m i n e s d i r e c t l y i n t o t h e N A c c a n d s o m e e v i d e n c e h a s s h o w n t h a t a n i m a l s w i l l d i r e c t l y s e l f a d m i n i s t e r c o c a i n e i n t o t h e s h e l l b u t n o t t h e c o r e o f t h e N A c c ( M c K i n z i e R o d d H e n r i c k s e t a l 1 9 9 9 ) D A l e v e l s i n t h e N A c c c a n b e m e a s u r e d b y i n v i v o m i c r o d i a l y s i s a t e c h n i q u e t h a t s a m p l e s e x t r a c e l l u l a r c e r e b r a l s p i n a l f l u i d M a n y s t u d i e s h a v e f o u n d t h a t a d m i n i s t r a t i o n ( e i t h e r s e l f a d m i n i s t r a t i o n o r e x p e r i m e n t e r a d m i n i s t r a t i o n ) o f c o c a i n e a n d a m p h e t a m i n e i n c r e a s e s t h e l e v e l s o f e x t r a c e l l u l a r D A i n t h e N A c c ( H o e b e l M o n a c o e t a l 1 9 8 3 ) A s m e n t i o n e d e a r l i e r t h e N A c c n o t o n l y m e d i a t e s r e w a r d b u t o t h e r s a l i e n t ( e g a v e r s i o n ) s t i m u l i a s w e l l ( S a l a m o n e 1 9 9 2 ) F o r e x a m p l e f o o t s h o c k a n d t a i l p i n c h i n c r e a s e a c c u m b a l D A r e l e a s e i n r a t s a s m e a s u r e d b y i n v i v o m i c r o d i a l y s i s M o r e o v e r p r e s e n t a t i o n o f a c u e p r e v i o u s l y p a i r e d w i t h d r u g a d m i n i s t r a t i o n i n c r e a s e s a c c u m b a l D A a s d o e s e x p o s u r e t o a n o v e l s t i m u l u s o r n o v e l e n v i r o n m e n t ( D e L e o n i b u s V e r h e i j e t a l 2 0 0 6 ) i n d i c a t i v e t h a t t h e N A c c n o t o n l y m e d i a t e s r e w a r d i n g s t i m u l i b u t a l s o a v e r s i v e a n d s a l i e n t s t i m u l i E x t e n s i v e r e s e a r c h h a s d e m o n s t r a t e d c o m p l e x m e c h a n i s m s r e g u l a t i n g n o t o n l y t h e a c c u m b e n s i n r e w a r d b u t a l s o o t h e r a v e r s i v e a n d a t t e n t i o n a l s t i m u l i a n d e x t r a c e l l u l a r D A ; s u g g e s t i n g t h e p o s s i b i l i t y t h a t d r u g u s e m a y n o t b e m a i n t a i n e d j u s t b e c a u s e i t i s r e w a r d i n g b u t b e c a u s e i t i s c o n d i t i o n e d D A : T h e r e a r e s e v e r a l n e u r o t r a n s m i t t e r s t h a t h a v e a c o n s i d e r a b l e e f f e c t o n b r a i n a c t i v i t y O n e t h a t s e e m s t o b e o f m a j o r i n t e r e s t i n r e g a r d s t o t h e e f f e c t s o f d r u g s o f a b u s e i n c l u d i n g c o c a i n e i s D A D A i s s y n t h e s i z e d f r o m t y r o s i n e a n d i s b r o k e n d o w n i n t o 3 4 d i h y d r o x y p h e n y l a c e t i c a c i d ( D O P A C ) a n d h o m o v a n i l l i c a c i d ( H V A ) ( L i n d v a l l a n d B j o r k l u n d 1 9 7 4 ) D A a c t s v i a G p r o t e i n c o u p l e d r e c e p t o r s i n a t y p i c a l n e u r o m o d u l a t o r y f a s h i o n ( M i s s a l e N a s h e t a l 1 9 9 8 ) T h e s e n e u r o m o d u l a t o r y a c t i o n s a r e c h a r a c t e r i z e d b y l a r g e t e m p o r a l a n d s p a t i a l d i m e n s i o n s ( G r e e n g a r d 2 0 0 1 ) t h a t s u r p a s s t h e i m m e d i a t e s u r r o u n d i n g s o f t h e s y n a p s e t o i n c l u d e d i s t a n t s o m a t o d e n d r i t i c a n d p r e s y n a p t i c r e c e p t o r s f o l l o w i n g d i f f u s i o n o f t h e t r a n s m i t t e r t h r o u g h t h e e x t r a c e l l u l a r s p a c e ( G o n o n 1 9 9 7 ) D A n e u r o n s a r e c h a r a c t e r i z e d b y t w o p a t t e r n s o f a c t i v i t y : a t o n i c s i n g l e s p i k e m o d e a n d a p h a s i c b u r s t i n g m o d e ( G r a c e 2 0 0 0 ) T o n i c f i r i n g i s r e f l e c t e d b y s t e a d y s t a t e l e v e l s o f e x t r a c e l l u l a r D A a n d i s r e s p o n s i b l e f o r b a s a l D A e r g i c c o n c e n t r a t i o n s w h e r e a s p h a s i c b u r s t f i r i n g i s c h a r a c t e r i z e d b y m o r e r a p i d c h a n g e s i n e x t r a c e l l u l a r D A t h a t m a y b e t r i g g e r e d b y

PAGE 20

1 0 r e w a r d i n g a v e r s i v e o r s a l i e n t s t i m u l i ( S c h u l t z 1 9 9 8 ; B r a d b e r r y a n d R u b i n o 2 0 0 4 ) O n c e r e l e a s e d D A d i f f u s e s t h r o u g h o u t t h e e x t r a c e l l u l a r f l u i d f r o m w h i c h i t i s s l o w l y c l e a r e d e i t h e r b y r e u p t a k e ( e g d o p a m i n e t r a n s p o r t e r [ D A T ] o r m e t a b o l i s m ( e g C O M T o r M A O ) M a n y r e s e a r c h e r s h a v e c o n c l u d e d t h a t D A p l a y s a n i m p o r t a n t r o l e i n m e d i a t i n g t h e r e w a r d v a l u e o f f o o d d r i n k s e x d r u g s o f a b u s e a n d b r a i n s t i m u l a t i o n ( f o r r e v i e w s e e ( B a r d o 1 9 9 8 ) A l t h o u g h t h e e x a c t m e c h a n i s m s a r e s t i l l u n k n o w n i t i s b e l i e v e d t h a t d r u g s o f a b u s e s e i z e t h e r e w a r d c i r c u i t r y t h a t m e d i a t e s r e s p o n d i n g t o n a t u r a l r e i n f o r c e r s s u c h a s f o o d ( H e r n a n d e z a n d H o e b e l 1 9 8 8 ) a n d s e x ( D a m s m a P f a u s e t a l 1 9 9 2 ) T h e m o s t c o m p e l l i n g e v i d e n c e t h a t s u p p o r t s t h i s t h e o r y i s t h a t a n i m a l s s e l f a d m i n i s t e r c h e m i c a l s t h a t m i m i c D A ( i e d i r e c t D A r e c e p t o r a g o n i s t s ) o r i n c r e a s e e x t r a c e l l u l a r D A ( i e i n d i r e c t a g o n i s t s ) d i r e c t l y i n t o t h e b r a i n ( e g N A c c ) M o r e o v e r i n o p e r a n t p r o c e d u r e s t h e r e s p o n s e c o n t i n g e n t d e l i v e r y o f D A a g o n i s t s d i r e c t l y i n t o t h e N A c c c a n s e r v e a s a r e i n f o r c e r f o r t h a t r e s p o n s e H o e b e l e t a l d e m o n s t r a t e d t h a t r a t s s e l f a d m i n i s t e r D a m p h e t a m i n e w h i c h i n c r e a s e s e x t r a c e l l u l a r D A w i t h i n t h e N A c c ( H o e b e l M o n a c o e t a l 1 9 8 3 ) I n a d d i t i o n C a r l e z o n h a s d e m o n s t r a t e d t h a t r a t s s e l f a d m i n i s t e r D A r e u p t a k e b l o c k e r s a n d t h a t r a t s a c q u i r e a n d m a i n t a i n s e l f a d m i n i s t r a t i o n o f d i r e c t D A r e c e p t o r a g o n i s t s i n t o t h e N A c c ( C a r l e z o n D e v i n e e t a l 1 9 9 5 ; M c B r i d e M u r p h y e t a l 1 9 9 9 ) U s i n g p l a c e p r e f e r e n c e p r o c e d u r e s t h e r e w a r d i n g e f f e c t s o f d i r e c t a n d i n d i r e c t D A a g o n i s t s ( e g a m p h e t a m i n e a n d c o c a i n e ) h a v e b e e n s h o w n I m p o r t a n t l y a n i m a l s d o n o t s e l f a d m i n i s t e r D A a n t a g o n i s t s t h a t d e c r e a s e e x t r a c e l l u l a r D A a n d d e c r e a s e r e s p o n d i n g f o r D A e r g i c a g o n i s t s w h e n c o a d m i n i s t e r e d w i t h D A a n t a g o n i s t s ( B a r i a n d P i e r c e 2 0 0 5 ) I t h a s b e e n h y p o t h e s i z e d t h a t l o n g t e r m e l e v a t i o n s o f m e s o l i m b i c D A b y c h r o n i c c o c a i n e e x p o s u r e r e s u l t s i n n e u r o a d a p t a t i o n s w i t h i n t h e m e s o l i m b i c D A s y s t e m t h a t m a n i f e s t b e h a v i o r a l l y a s a t r a n s i t i o n f r o m c a s u a l d r u g u s e t o d e p e n d e n c y ( C h a o a n d N e s t l e r 2 0 0 4 ) T w o c r i t i c a l t a r g e t s f o r t h e s e l o n g t e r m a d a p t a t i o n s a r e t h e D A T a n d D 2 r e c e p t o r s w h i c h m e d i a t e f u n c t i o n a n d n u m b e r o f D A T i n D A e r g i c n e u r o n s ( M a y f i e l d a n d Z a h n i s e r 2 0 0 1 ) D 2 & D A T : D o p a m i n e r e c e p t o r s h a v e b e e n c l a s s i f i e d i n t o t w o c a t e g o r i e s D 1 l i k e ( i e D 1 a n d D 5 ) a n d D 2 l i k e ( i e D 2 D 3 a n d D 4 r e c e p t o r s ) A l t h o u g h D 1 l i k e r e c e p t o r s a r e l o c a t e d e x c l u s i v e l y p o s t s y n a p t i c a l l y D 2 l i k e a r e l o c a t e d p o s t s y n a p t i c a l l y a n d p r e s y n a p t i c a l l y w h e r e t h e y s e r v e a s a u t o r e c e p t o r s m o d u l a t i n g m e m b r a n e e x c i t a b i l i t y D A s y n t h e s i s D A r e l e a s e a n d

PAGE 21

1 1 m e m b r a n e t r a n s p o r t e r d e n s i t y ( W o l f a n d R o t h 1 9 8 7 ; S a n t i a g o a n d W e s t e r i n k 1 9 9 1 ) D 1 a n d D 2 r e c e p t o r s a r e G p r o t e i n c o u p l e d a n d d i f f e r i n t h e i r a c t i v i t y o n t h e s i g n a l t r a n s d u c t i o n p a t h w a y 3 5 c y c l i c a d e n o s i n e m o n o p h o s p h a t e ( c A M P ) ( B i r n b a u m e r a n d B r o w n 1 9 9 0 ) A c t i v a t i o n o f D 1 r e c e p t o r s s t i m u l a t e s a d e n y l a t e c y c l a s e v i a G s [ w h i c h s t i m u l a t e s p r o t e i n k i n a s e A ( P K A ) ] w h i l e a c t i v a t i o n o f D 2 r e c e p t o r s i n h i b i t s a d e n y l a t e c y c l a s e v i a G i ( i e i n h i b i t i o n o f P K A ) ( K e b a b i a n a n d C a l n e 1 9 7 9 ; B i r n b a u m e r a n d B r o w n 1 9 9 0 ) I n c o n t r a s t a c t i v a t i o n o f D 1 a n d D 2 r e c e p t o r s e x e r t s i m i l a r i n f l u e n c e s o n t h e p r o t e i n k i n a s e C ( P K C ) p a t h w a y w h e r e s t i m u l a t i o n o f t h e D 1 ( G i a m b a l v o a n d W a g n e r 1 9 9 4 ) o r D 2 r e c e p t o r r e s u l t s i n a r e d u c t i o n o f P K C l e v e l s ( I a n n a z z o S a t h a n a n t h a n e t a l 1 9 9 7 ) A l t h o u g h s t i m u l a t i o n o f D 1 r e c e p t o r s f o l l o w i n g c o c a i n e a d m i n i s t r a t i o n i s c r i t i c a l i n t h e r e w a r d i n g e f f e c t s o f t h e d r u g i t i s l i k e l y t h a t l o n g t e r m a d a p t a t i o n s t o c h r o n i c c o c a i n e e x p o s u r e a r e m e d i a t e d b y t h e s t i m u l a t i o n o f D 2 a u t o r e c e p t o r s w h i c h a r e i n v o l v e d i n r e g u l a t i n g s y n a p t i c D A l e v e l s ( W o l f a n d R o t h 1 9 8 7 ; S a n t i a g o a n d W e s t e r i n k 1 9 9 1 ) a n d t h e r e f o r e D 2 r e c e p t o r s r e p r e s e n t a n i m p o r t a n t a r e a o f i n v e s t i g a t i o n i n t h e d e v e l o p m e n t o f a d d i c t i o n O n e o f t h e p r e s y n a p t i c m e c h a n i s m s r e g u l a t e d b y t h e p r e s y n a p t i c a u t o r e c e p t o r a r e t h e D A T ( M a y f i e l d a n d Z a h n i s e r 2 0 0 1 ) T h e D A T a r e t h e t a r g e t o f s o m e d r u g s o f a b u s e ( e g a m p h e t a m i n e a n d c o c a i n e ) a n d m a y m e d i a t e t h e r e w a r d i n g a n d r e i n f o r c i n g a s p e c t s o f t h e s e d r u g s S t i m u l a n t s l i k e c o c a i n e a n d m e t h y l p h e n i d a t e c o m p e t i t i v e l y i n h i b i t D A T r e s u l t i n g i n i n c r e a s e d s y n a p t i c c o n c e n t r a t i o n o f D A r e l e a s e d f r o m a x o n v a r i c o s i t i e s a n d d e n d r i t e s p r o l o n g e d i n t e r a c t i o n o f D A w i t h b o t h i t s p o s t s y n a p t i c a n d p r e s y n a p t i c r e c e p t o r s a n d b e h a v i o r a l a c t i v a t i o n S e v e r a l s t u d i e s h a v e d e m o n s t r a t e d t h a t r e p e a t e d c o c a i n e a d m i n i s t r a t i o n r e s u l t s i n i n c r e a s e d D A T i n t h e N A c c ( D a w s C a l l a g h a n e t a l 2 0 0 2 ) D A T s e r v e t o r e m o v e D A f r o m t h e s y n a p t i c c l e f t i n t o t h e p r e s y n a p t i c t e r m i n a l a n d t h e r e f o r e a r e i m p o r t a n t i n r e g u l a t i n g s y n a p t i c D A l e v e l s A l t e r i n g D A T d e n s i t i e s r e s u l t s i n m o d i f i c a t i o n o f D A t r a n s m i s s i o n b y a f f e c t i n g D A r e u p t a k e : w i t h i n c r e a s e d D A T r e s u l t i n g i n d e c r e a s e d s y n a p t i c D A a n d d e c r e a s e d D A T n u m b e r r e s u l t i n g i n e l e v a t e d s y n a p t i c D A l e v e l s ( Z h a n g C o f f e y e t a l 1 9 9 7 ) T o d e m o n s t r a t e t h e i m p o r t a n c e o f D A T a n d d r u g a d d i c t i o n d r u g r e w a r d a n d r e i n f o r c e m e n t w e r e i n v e s t i g a t e d i n D A T k n o c k o u t m i c e C o n t r a r y t o e x p e c t a t i o n s D A T k n o c k o u t m i c e s t i l l s e l f a d m i n i s t e r c o c a i n e a n d e x h i b i t c o n d i t i o n e d p l a c e p r e f e r e n c e f o r c o c a i n e ( H a l l L i e t a l 2 0 0 2 ) w h i c h l e d t o t h e

PAGE 22

1 2 r e e v a l u a t i o n o f t h e D A h y p o t h e s i s H o w e v e r c o m p l e t e d e l e t i o n o f D A T c a u s e s a d a p t i v e c h a n g e s i n D A h o m e o s t a s i s i n c l u d i n g a l t e r a t i o n s i n D A s y n t h e s i s s t o r a g e e x t r a c e l l u l a r l e v e l s a n d r e c e p t o r e x p r e s s i o n a n d f u n c t i o n s ( C a r o n 1 9 9 6 ) T h e s e a d a p t i v e c h a n g e s m a y s i g n i f i c a n t l y a l t e r n o r m a l r e w a r d p a t h w a y s R e c e n t l y a k n o c k i n m o u s e l i n e w a s g e n e r a t e d c a r r y i n g a f u n c t i o n a l D A T t h a t i s i n s e n s i t i v e t o c o c a i n e ( C h e n T i l l e y e t a l 2 0 0 6 ) I n t h e s e m i c e c o c a i n e s u p p r e s s e d l o c o m o t o r a c t i v i t y d i d n o t e l e v a t e e x t r a c e l l u l a r D A i n t h e N A c c a n d d i d n o t p r o d u c e a c o n d i t i o n e d p l a c e p r e f e r e n c e I m p o r t a n t l y c h a n g e s i n P K C a c t i v i t y h a v e b e e n d e m o n s t r a t e d t o a l t e r D A T d e n s i t y i n r a t s ( K i t a y a m a D o h i e t a l 1 9 9 4 ) a n d h u m a n s ( V a u g h a n H u f f e t a l 1 9 9 7 ) T h e a c t i v a t i o n o f i n t r a c e l l u l a r s i g n a l i n g p r o t e i n s s p e c i f i c a l l y P K C r e g u l a t e s t h e s u r f a c e e x p r e s s i o n o f D A T ( M a y f i e l d a n d Z a h n i s e r 2 0 0 1 ) I n h i b i t i o n o f P K C b y D 2 r e c e p t o r a c t i v a t i o n p r e v e n t s t h e i n t e r n a l i z a t i o n o f D A T m a x i m i z i n g t h e n u m b e r o f a c t i v e t r a n s p o r t e r s o n t h e m e m b r a n e s u r f a c e a n d a t t e n u a t i n g s y n a p t i c D A l e v e l s ( P r i s t u p a M c C o n k e y e t a l 1 9 9 8 ) C o n v e r s e l y i n c r e a s e d P K C a c t i v i t y i n t h e a b s e n c e o f D 2 r e c e p t o r s t i m u l a t i o n r e s u l t s i n i n c r e a s e d D A T i n t e r n a l i z a t i o n f e w e r a c t i v e t r a n s p o r t e r s a n d c o n s e q u e n t l y g r e a t e r s y n a p t i c D A l e v e l s ( H u f f C h i o e t a l 1 9 9 8 ) I n v i v o s t u d i e s h a v e d e m o n s t r a t e d t h a t r e p e a t e d c o c a i n e i n d u c e d i n c r e a s e s i n s t r i a t a l u p t a k e w e r e a t t e n u a t e d b y p r e t r e a t m e n t w i t h p i m o z i d e a D 2 a n t a g o n i s t ( P a r s o n s S c h a d e t a l 1 9 9 3 ) M o r e o v e r a c u t e o r c h r o n i c e x p o s u r e t o a D 2 r e c e p t o r a n t a g o n i s t d e c r e a s e s D A t r a n s p o r t i n t o s t r i a t a l t i s s u e i n v i t r o a n d l o c a l a d m i n i s t r a t i o n o f a D 2 a n t a g o n i s t r e d u c e s D A u p t a k e i n v i v o ( M e i e r g e r d P a t t e r s o n e t a l 1 9 9 3 ; R o t h b l a t a n d S c h n e i d e r 1 9 9 7 ) C l e a r a n c e o f D A i n v i v o h a s b e e n s h o w n t o d e c r e a s e i n t h e s t r i a t u m N A c c a n d P F C f o l l o w i n g a d m i n i s t r a t i o n o f a s e l e c t i v e D 2 b u t n o t D 1 a n t a g o n i s t ( C a s s a n d G e r h a r d t 1 9 9 4 ) M e i e r g e r d ( M e i e r g e r d P a t t e r s o n e t a l 1 9 9 3 ) d e m o n s t r a t e d t h a t D A u p t a k e v e l o c i t y i s i n c r e a s e d a f t e r a g o n i s t a c t i v a t i o n o f D 2 r e c e p t o r s a n d i s s u b s e q u e n t l y b l o c k e d b y a s e l e c t i v e D 2 r e c e p t o r a n t a g o n i s t T a k e n t o g e t h e r t h e s e m o d i f i c a t i o n s i n D A T n u m b e r b y D 2 r e c e p t o r m e d i a t e d P K C a c t i v i t y i n d i c a t e t h e c r i t i c a l r o l e o f D 2 r e c e p t o r / D A T i n t e r a c t i o n s i n t h e r e g u l a t i o n o f s y n a p t i c D A l e v e l s a n d i m p l i c a t e D 2 r e c e p t o r a c t i v i t y a s a p o t e n t i a l t a r g e t f o r t h e m a n i f e s t a t i o n o f l o n g t e r m a d a p t a t i o n s i n t h e m e s o l i m b i c D A s y s t e m t h a t m a n i f e s t b e h a v i o r a l l y a s a d d i c t i o n f o l l o w i n g r e p e a t e d c o c a i n e

PAGE 23

1 3 C o c a i n e & M e s o l i m b i c D A s y s t e m W h e n c o c a i n e i s a d m i n i s t e r e d i t r e a c h e s a l l a r e a s o f t h e b r a i n b u t r e a d i l y b i n d s t o s p e c i f i c a r e a s w i t h i n t h e r e w a r d p a t h w a y ( i e N A c c a n d V T A ) I n a n o r m a l l y f u n c t i o n i n g i n d i v i d u a l D A i s r e l e a s e d f r o m t h e p r e s y n a p t i c c e l l i n t o t h e s y n a p t i c c l e f t w h e r e i t e i t h e r b i n d s t o t h e p o s t s y n a p t i c c e l l o r r e u p t a k e n i n t o t h e p r e s y n a p t i c c e l l b y D A T W h e n c o c a i n e i s a d m i n i s t e r e d i t b i n d s w i t h h i g h a f f i n i t y t o t h e D A T w h i c h i n t u r n i n h i b i t s r e u p t a k e i n t o t h e p r e s y n a p t i c c e l l t h e r e f o r e i n c r e a s i n g t h e a m o u n t o f D A p r e s e n t i n t h e s y n a p t i c c l e f t A c u t e d o s e s o f c o c a i n e h a v e b e e n s h o w n t o i n c r e a s e a c c u m b a l D A l e v e l s f r o m 2 0 0 1 1 7 0 % f o r 8 0 t o 1 0 0 m i n u t e s d e p e n d i n g u p o n t h e d o s e ( K u c z e n s k i S e g a l e t a l 1 9 9 1 ; C a m p B r o w m a n e t a l 1 9 9 4 ; S t r e c k e r E b e r l e e t a l 1 9 9 5 ; R e i t h L i e t a l 1 9 9 7 ) A s s h o w n f r o m p r e v i o u s r e s e a r c h a c u t e a d m i n i s t r a t i o n o f c o c a i n e r e g a r d l e s s o f d o s e b u t f o l l o w i n g a d o s e r e s p o n s e c u r v e p r o d u c e s s i g n i f i c a n t a n d l o n g l a s t i n g i n c r e a s e s i n e x t r a c e l l u l a r l e v e l s o f D A i n t h e m e s o l i m b i c D A s y s t e m S i m i l a r f i n d i n g s h a v e b e e n s h o w n i n p r e a d o l e s c e n t a n d a d o l e s c e n t a n i m a l s ( P h i l p o t a n d K i r s t e i n 1 9 9 8 ; B a d a n i c h A d l e r e t a l 2 0 0 6 ) R e p e a t e d a d m i n i s t r a t i o n o f p s y c h o s t i m u l a n t s r e s u l t s i n b e h a v i o r a l s e n s i t i z a t i o n o r r e v e r s e t o l e r a n c e i n a n e n h a n c e d b e h a v i o r a l r e s p o n s e t o a s u b s e q u e n t d r u g c h a l l e n g e ( V a n d e r s c h u r e n a n d K a l i v a s 2 0 0 0 ) C o n s e q u e n t l y r a t s w h o h a v e r e p e a t e d l y a d m i n i s t e r e d c o c a i n e o v e r a t l e a s t 7 d a y s w i l l s h o w a n e l e v a t e d l o c o m o t o r r e a c t i o n i n r e s p o n s e t o t h e d r u g w h i c h p r e v a i l s u p t o s e v e n d a y s a f t e r c e s s a t i o n o f t h e d r u g ( C a s s a n d Z a h n i s e r 1 9 9 3 ) S e n s i t i z a t i o n n o t o n l y o c c u r s b e h a v i o r a l l y b u t n e u r o c h e m i c a l l y R e p e a t e d d r u g e x p o s u r e p r o d u c e s c h a n g e s a n d a d a p t a t i o n s a t a c e l l u l a r l e v e l w h i c h i n t u r n a l t e r s t h e f u n c t i o n i n g o f t h e e n t i r e p a t h w a y i n w h i c h t h o s e n e u r o n s w o r k ( K l e v e n W o o l v e r t o n e t a l 1 9 8 8 ) T h e s e c h a n g e s l e a d t o t h e c o m p l e x p r o c e s s e s o f t o l e r a n c e d e p e n d e n c e a n d o f c o u r s e s e n s i t i z a t i o n ( W i s e 1 9 8 0 ; K o o b a n d L e M o a l 1 9 9 7 ) S e n s i t i z a t i o n i s c h a r a c t e r i s t i c o f r e p e a t e d i n t e r m i t t e n t c o c a i n e a d m i n i s t r a t i o n w h e r e a s t o l e r a n c e ( d e f i n e d a s a s m a l l e r e f f e c t f r o m a g i v e n d o s e o f d r u g a f t e r p r e v i o u s e x p o s u r e t o t h a t d r u g ) o c c u r s a f t e r c o n t i n u o u s i n f u s i o n o f c o c a i n e ( P o s t 1 9 8 0 ) R a t s i n j e c t e d o n c e a d a y w i t h c o c a i n e s h o w e n h a n c e d i n h i b i t i o n o f D A u p t a k e w h e r e a s r a t s g e t t i n g a c o n t i n u o u s i n f u s i o n o f c o c a i n e s h o w a t t e n u a t e d i n h i b i t i o n o f D A u p t a k e b y c o c a i n e ( I z e n w a s s e r

PAGE 24

1 4 a n d C o x 1 9 9 2 ) A l s o t h e r e s e e m s t o b e d i f f e r e n t d e g r e e s o f s e n s i t i z a t i o n s u c h t h a t l o n g e r t i m e s b e t w e e n c o c a i n e i n j e c t i o n s p r o d u c e g r e a t e r s e n s i t i z a t i o n ( P o s t 1 9 8 0 ) S e n s i t i z a t i o n t o l e r a n c e a n d d e p e n d e n c e a l s o r e s u l t i n f u n c t i o n a l a d a p t a t i o n s s u c h a s i n c r e a s e d c A M P p a t h w a y a c t i v i t y i n c r e a s e d c a l c i u m r e g u l a t o r y e l e m e n t b i n d i n g p r o t e i n ( C R E B ) a n d a l s o i n c r e a s e d c h a n g e s i n i m m e d i a t e e a r l y g e n e s ( e g F o s B ) ( N e s t l e r a n d A g h a j a n i a n 1 9 9 7 ) R e p e a t e d a d m i n i s t r a t i o n o f c o c a i n e a l s o p r o d u c e s s i g n i f i c a n t c h a n g e s i n D A d u r i n g w i t h d r a w a l I n v i v o m i c r o d i a l y s i s s t u d i e s i n t h e N A c c h a v e s h o w n t h a t o n c e s e l f a d m i n i s t r a t i o n o f c o c a i n e h a s e n d e d b a s a l D A l e v e l s d e c r e a s e s i g n i f i c a n t l y d u r i n g t h i s w i t h d r a w a l p e r i o d ( P a r s o n s S m i t h e t a l 1 9 9 1 ) T a k e n t o g e t h e r t h e s e s t u d i e s i n a d u l t a n i m a l s s h o w t h a t r e p e a t e d c o c a i n e a d m i n i s t r a t i o n r e s u l t s i n c o m p l i c a t e d c h a n g e s i n t h e D A m e s o l i m b i c p a t h w a y t h a t c o n t i n u e l o n g a f t e r d r u g u s e h a s s t o p p e d a n d p r o c e s s e s s u c h a s t h e s e m a y b e i m p l i c a t e d i n c r a v i n g a n d r e l a p s e S e v e r a l r e s e a r c h e r s h a v e d e m o n s t r a t e d t h e i m p o r t a n c e o f D 2 r e c e p t o r s a n d D A T i n t h e m e d i a t i o n o f c o c a i n e r e w a r d D 2 a n t a g o n i s t s b l o c k t h e a b i l i t y o f c o c a i n e t o s u p p o r t a C P P ( A d a m s C a r e r i e t a l 2 0 0 1 ) A d d i t i o n a l l y D 2 a n t a g o n i s t s a d m i n i s t e r e d s y s t e m i c a l l y n o t o n l y d e c r e a s e c o c a i n e s e l f a d m i n i s t r a t i o n b u t r e d u c e t h e b r e a k p o i n t t o s e l f a d m i n i s t e r c o c a i n e ( R o b e r t s L o h e t a l 1 9 8 9 ; B a r r e t t M i l l e r e t a l 2 0 0 4 ) T h e N A c c s h e l l m a y m e d i a t e t h e s e e f f e c t s a s d i r e c t i n f u s i o n s o f a D 2 a n t a g o n i s t a l s o d e c r e a s e c o c a i n e s e l f a d m i n i s t r a t i o n ( B a r i a n d P i e r c e 2 0 0 5 ) T h e s e s t u d i e s d e m o n s t r a t e t h a t b l o c k a d e o f t h e D 2 r e c e p t o r d e c r e a s e s t h e r e w a r d i n g a n d r e i n f o r c i n g e f f i c a c y o f c o c a i n e A d d i t i o n a l l y s o m e r e s e a r c h e r s h a v e b e e n u n a b l e t o e s t a b l i s h a C P P i n D A T k n o c k o u t m i c e ( S o r a H a l l e t a l 2 0 0 1 ) w h e r e a s S o r a e t a l h a s d e m o n s t r a t e d a C P P i n D A T k n o c k o u t ( S o r a W i c h e m s e t a l 1 9 9 8 ) M o r e o v e r i n h i b i t i o n o f D A T r e d u c e s c o c a i n e s e l f a d m i n i s t r a t i o n ( L i n d s e y W i l c o x e t a l 2 0 0 4 ) a n d d e c r e a s e d D A T b i n d i n g h a s b e e n a s s o c i a t e d w i t h d e c r e a s e d c o c a i n e s e l f a d m i n i s t r a t i o n ( W e e C a r r o l l e t a l 2 0 0 6 ) i n d i c a t i n g a r o l e o f D A T i n t h e m e d i a t i o n o f r e w a r d a n d r e i n f o r c e m e n t o f c o c a i n e I m p o r t a n t l y c h r o n i c c o c a i n e a d m i n i s t r a t i o n h a s b e e n s h o w n t o u p r e g u l a t e D A T ( D a w s C a l l a g h a n e t a l 2 0 0 2 ) a n d m i c e e x h i b i t i n g a n o v e r e x p r e s s i o n o f D A T f i n d c o c a i n e m o r e r e w a r d i n g t h a n w i l d t y p e m i c e ( D o n o v a n M i n e r e t a l 1 9 9 9 ) i m p l i c a t i n g t h e i m p o r t a n c e o f D A T d e n s i t y i n t h e r e w a r d i n g e f f i c a c y o f c o c a i n e

PAGE 25

1 5 M e s o l i m b i c D A p a t h w a y a n d B e h a v i o r d u r i n g a d o l e s c e n c e A d o l e s c e n c e i s a n i m p o r t a n t d e v e l o p m e n t a l p e r i o d I t i s a l s o t h e p e r i o d o f i n i t i a t i o n a n d m a i n t e n a n c e o f d r u g u s e a n d p o t e n t i a l l y d r u g a d d i c t i o n S e x u a l m a t u r a t i o n i n t h e m a l e r a t e n c o m p a s s e s p o s t n a t a l d a y s ( P N D ) 3 0 t h r o u g h 5 5 ; t h i s i s t h e i n d i c a t o r t o d e n o t e a d o l e s c e n c e ( O d e l l 1 9 9 0 ) a n d t h e r e a s o n f o r s e l e c t i n g t h e s e a g e s t o i n v e s t i g a t e V e r y f e w m o d e l s o f a d o l e s c e n t d r u g a d d i c t i o n i n a n i m a l s h a v e b e e n d e v e l o p e d t o e x a m i n e t h e r e m a r k a b l e d i f f e r e n c e s b e t w e e n a d o l e s c e n t s a n d a d u l t s N o v e l t y s e e k i n g a n d h i g h r i s k b e h a v i o r s s e e m t o b e h i g h l y a s s o c i a t e d w i t h a d o l e s c e n c e A l o n g t h i s u n i q u e s t a g e o f d e v e l o p m e n t d i s t i n c t s o c i a l b e h a v i o r a l a n d n e u r o c h e m i c a l c h a n g e s e m e r g e t o a s s i s t w i t h t h e i m p o r t a n t l i f e e v e n t s t h a t w i l l o c c u r F o r e x a m p l e l e a r n i n g a n d a c q u i r i n g s k i l l s n e c e s s a r y t o p e r m i t s u r v i v a l a w a y f r o m p a r e n t a l c a r e t a k e r s ( S p e a r 2 0 0 0 ) T h i s p h e n o m e n o n b e i n g e v o l u t i o n a r y a d a p t i v e a s a m e a n s t o a v o i d i n b r e e d i n g ( S c h l e g e l A 1 9 9 1 ) I n o r d e r f o r a s u c c e s s f u l t r a n s i t i o n f r o m c h i l d h o o d t o a d u l t h o o d a n i m p o r t a n t a s p e c t t o g a i n i n g i n d e p e n d e n c e i s w h e n a d o l e s c e n t s s h i f t t h e i r s o c i a l o r i e n t a t i o n s f r o m a d u l t s t o p e e r s ( S t e i n b e r g 1 9 8 9 ) a n d t y p i c a l l y s p e n d a s i g n i f i c a n t a m o u n t o f t i m e i n t e r a c t i n g w i t h t h e i r p e e r s a s o p p o s e d t o a d u l t s A d o l e s c e n c e i s a l s o m a r k e d b y h i g h l e v e l s o f r i s k t a k i n g b e h a v i o r r e l a t i v e t o i n d i v i d u a l s o f o t h e r a g e s H u m a n a d o l e s c e n t s a s a g r o u p e x h i b i t a d i s p r o p o r t i o n a l a m o u n t o f r e c k l e s s b e h a v i o r s e n s a t i o n s e e k i n g a n d r i s k t a k i n g ( T r i m p o p R M 1 9 9 9 ) R i s k t a k i n g i n a d o l e s c e n t s p o s e s s o m e n e g a t i v e c o n s e q u e n c e s s u c h a s a c c i d e n t s p r e g n a n c y A I D S s u i c i d e s a n d d r u g d e p e n d e n c e ( I r w i n 1 9 8 9 ) A l t h o u g h r i s k t a k i n g m a y b e h a z a r d o u s i t c a n a l s o b e b e n e f i c i a l R i s k t a k i n g a n d e x p l o r a t o r y t y p e b e h a v i o r s a l l o w a n i n d i v i d u a l t o e x p l o r e a d u l t b e h a v i o r a n d m a y a l s o s e r v e ( a s m e n t i o n e d a b o v e ) a s a p r o t e c t i v e e v o l u t i o n a r y f a c t o r A d o l e s c e n t i n c r e a s e i n r i s k t a k i n g a n d n o v e l t y s e e k i n g m a y t r i g g e r a d o l e s c e n t d e p a r t u r e f r o m t h e p a r e n t a l u n i t s b y g i v i n g i n c e n t i v e t o e x p l o r e n o v e l a r e a s a w a y f r o m h o m e a n d t h u s a v o i d i n g i n b r e e d i n g v i a d i s p e r s a l o f t h e o f f s p r i n g d u r i n g s e x u a l d e v e l o p m e n t ( S c h l e g e l A 1 9 9 1 ) S i m i l a r t o h u m a n s a d o l e s c e n t r a t s a r e b e h a v i o r a l l y d i f f e r e n t f r o m y o u n g e r a n d o l d e r r a t s P e r i a d o l e s c e n t r a t s h a v e b e e n r e p o r t e d t o b e m o r e h y p e r a c t i v e a n d i n a t t e n t i v e ( S p e a r a n d B r a k e 1 9 8 3 ) e x h i b i t g r e a t e r n o v e l t y p r e f e r e n c e ( S t a n s f i e l d a n d K i r s t e i n 2 0 0 6 ) a n d h a v e r e d u c e d

PAGE 26

1 6 r e s p o n s i v e n e s s t o s o m e o f t h e e f f e c t s o f a l c o h o l ( S i l v e r i a n d S p e a r 1 9 9 8 ) a m p h e t a m i n e ( B o l a n o s G l a t t e t a l 1 9 9 8 ) a n d c o c a i n e ( L a v i o l a W o o d e t a l 1 9 9 5 ) I n t h e C P P p a r a d i g m a d o l e s c e n t r a t s s h o w a p r e f e r e n c e f o r n i c o t i n e w h e r e a s t h e a d u l t r a t s d i d n o t ( V a s t o l a D o u g l a s e t a l 2 0 0 2 ) A l s o i t h a s b e e n d e m o n s t r a t e d t h a t a d o l e s c e n t r a t s s h o w e d a p r e f e r e n c e f o r m o d e r a t e d o s e s o f a l c o h o l a n d c o c a i n e w h e r e a s t h e a d u l t s h a d n o p r e f e r e n c e ( P h i l p o t B a d a n i c h e t a l 2 0 0 3 ; B a d a n i c h A d l e r e t a l 2 0 0 6 ) M a n y b e h a v i o r a l a l t e r a t i o n s t h a t a r e a g e s p e c i f i c s e e n i n h u m a n a d o l e s c e n t s a r e o b s e r v e d i n a d o l e s c e n t r a t s f r o m P N D 3 0 t o P N D 4 2 m a k i n g a d o l e s c e n t a n i m a l m o d e l s v e r y u s e f u l t o e v a l u a t e n e u r o c h e m i c a l a n d b e h a v i o r a l c h a n g e s d u e t o d r u g u s e d u r i n g t h i s i m p o r t a n t s t a g e o f d e v e l o p m e n t I m p a c t o f c o c a i n e d u r i n g a d o l e s c e n c e F e w s t u d i e s h a v e e x a m i n e d t h e D A e r g i c n e u r o a d a p t a t i o n s t h a t t a k e p l a c e a f t e r r e p e a t e d e x p o s u r e t o c o c a i n e d u r i n g a d o l e s c e n c e n o t o n l y a d e v e l o p m e n t a l p e r i o d d u r i n g w h i c h d r u g u s e i n i t i a t i o n i s w i d e s p r e a d b u t a l s o a c r i t i c a l p e r i o d f o r t h e r e m o d e l i n g o f t h e m e s o l i m b i c a n d m e s o c o r t i c a l b r a i n r e g i o n s a n d t h e i r n e u r o n a l D A p r o j e c t i o n s ( f o r r e v i e w s e e ( S p e a r 2 0 0 0 ) ) R o s e n b e r g & L e w i s ( R o s e n b e r g a n d L e w i s 1 9 9 5 ) w e r e a m o n g t h o s e r e s e a r c h e r s w h o s a w a c o m m o n d e v e l o p m e n t a l p a t t e r n i n t h e o v e r p r o d u c t i o n a n d s u b s e q u e n t p r u n i n g o f s y n a p t i c c o n n e c t i o n s d u r i n g t h e p e r i o d p r e c e d i n g a d u l t h o o d T h e D 1 a n d D 2 r e c e p t o r s h a v e b e e n o f m a j o r f o c u s f o r y e a r s i n r e g a r d s t o o v e r p r o d u c t i o n a n d p r u n i n g a s t h e s e r e c e p t o r s i n c r e a s e i n d e n s i t y i n t h e f i r s t f e w w e e k s o f l i f e ( H a r t l e y a n d S e e m a n 1 9 8 3 ) S u b s e q u e n t l y T e i c h e r e t a l h a v e d e m o n s t r a t e d r e c e p t o r o v e r p r o d u c t i o n a n d e l i m i n a t i o n i n b o t h t h e s t r i a t u m a n d p r e f r o n t a l c o r t e x ( T e i c h e r A n d e r s e n e t a l 1 9 9 5 ; A n d e r s e n T h o m p s o n e t a l 2 0 0 0 ) I n a d d i t i o n a l t e r a t i o n s i n r e c e p t o r b i n d i n g a n d s e n s i t i v i t y i n v a r i o u s n e u r o t r a n s m i t t e r s y s t e m s h a v e b e e n r e p o r t e d d u r i n g a d o l e s c e n c e ( T r a u t h S e i d l e r e t a l 1 9 9 9 ) a l o n g w i t h c h a n g e s i n t h e m y e l i n a t i o n o f n e u r o n s ( H a m a n o I w a s a k i e t a l 1 9 9 6 ) I m p o r t a n t l y D A T a r e o v e r p r o d u c e d a n d p r u n e d d u r i n g a d o l e s c e n c e a s t h e s t r i a t u m t r a n s i t i o n s t o i t s a d u l t s t a t e i n r a t s ( M o l l M e h n e r t e t a l 2 0 0 0 ) a n d h u m a n s ( H a y c o c k B e c k e r e t a l 2 0 0 3 ) A s D A T d e n s i t y i n c r e a s e s d u r i n g a d o l e s c e n c e e n h a n c e d r e u p t a k e r e d u c e s t h e e x t r a c e l l u l a r l e v e l s o f D A ( A n d e r s e n a n d G a z z a r a 1 9 9 3 ) a n d a s u b s e q u e n t u p r e g u l a t i o n o f p o s t s y n a p t i c r e c e p t o r s a n d t h e i r s e c o n d m e s s e n g e r s y s t e m s t a k e p l a c e

PAGE 27

1 7 ( A n d e r s e n 2 0 0 2 ) T h e s e d e v e l o p m e n t a l d i f f e r e n c e s m a y n o t o n l y p r e d i s p o s e a d o l e s c e n t s t o b e m o r e v u l n e r a b l e t o t h e r e w a r d i n g e f f e c t s o f d r u g s o f a b u s e b u t m a y l e a v e t h e m m o r e v u l n e r a b l e t o a d d i c t i o n a f t e r d r u g e x p o s u r e d u e t o i n t e r f e r e n c e w i t h t h e n o r m a l s y n a p t i c p r u n i n g t h a t t a k e s p l a c e i n t h e t r a n s i t i o n f r o m a d o l e s c e n c e t o a d u l t h o o d C o n c l u s i o n D u r i n g b r a i n m a t u r a t i o n t h e r e a r e l i k e l y s e n s i t i v e p e r i o d s ( i e a d o l e s c e n c e ) w h e r e e n v i r o n m e n t a l c o n d i t i o n s i n c l u d i n g d r u g e x p o s u r e m a y i n f l u e n c e d e v e l o p m e n t b y m o d i f y i n g n e u r o n a l c o n n e c t i o n s a n d s u b s e q u e n t l y a l t e r i n g f u n c t i o n A b e r r a n t l e v e l s o f s t i m u l a t i o n b y d r u g e x p o s u r e m a y p r o d u c e d i f f e r e n t p h e n o t y p e s t h a n e x p e c t e d u n d e r n o r m a l d e v e l o p m e n t a l c o n d i t i o n s t h a t m a y i n f l u e n c e s u b s e q u e n t r e s p o n d i n g t o d r u g s o f a b u s e a f t e r t h e b r a i n i s f u l l y m a t u r e M o r e s p e c i f i c a l l y g i v e n t h a t r e p e a t e d c o c a i n e i n t h e a d u l t r a t y i e l d s i n c r e a s e d D A T d e n s i t i e s f o l l o w i n g c o c a i n e e x p o s u r e a n d D 2 a u t o r e c e p t o r s h a v e b e e n i m p l i c a t e d i n t h i s p r o c e s s i t i s h y p o t h e s i z e d t h a t a s a d o l e s c e n t r a t s h a v e g r e a t e r D A T a n d D 2 r e c e p t o r s t h a n a d u l t s t h a t a r t i f i c i a l l y e l e v a t i n g D A l e v e l s ( i e c o c a i n e ) w i l l i n t e r f e r e w i t h t h e n o r m a l p r u n i n g o f t h e s e c o n n e c t i o n s t h e r e b y c h a n g i n g r e s p o n s i v i t y t o r e w a r d i n g s t i m u l i i n a d o l e s c e n c e a n d a d u l t h o o d E l u c i d a t i n g t h e m e c h a n i s m s b y w h i c h a d d i c t i v e d r u g e x p o s u r e ( e g c o c a i n e ) d u r i n g a d o l e s c e n c e r e n d e r s t h e a d u l t m o r e v u l n e r a b l e t o d r u g a b u s e i s o f u t m o s t i m p o r t a n c e i n a s o c i e t y t h a t h a s a s t r i k i n g p e r c e n t a g e o f a d o l e s c e n t s w h o e x p e r i m e n t w i t h c o c a i n e

PAGE 28

1 8 C h a p t e r T w o D o e s N o v e l t y P r e f e r e n c e B e h a v i o r C o r r e l a t e W i t h T h e R e w a r d i n g E f f i c a c y O f C o c a i n e I n A d o l e s c e n t A n d A d u l t R a t s ? A b s t r a c t A d o l e s c e n c e i s a t i m e o f h i g h r i s k b e h a v i o r a n d i n c r e a s e d e x p l o r a t i o n T h i s d e v e l o p m e n t a l p e r i o d i s m a r k e d b y a g r e a t e r p r o b a b i l i t y t o i n i t i a t e d r u g u s e a n d i s a s s o c i a t e d w i t h a n i n c r e a s e d r i s k t o d e v e l o p a d d i c t i o n a n d a d u l t h o o d d e p e n d e n c y H u m a n a d o l e s c e n t s a r e p r e d i s p o s e d t o w a r d a n i n c r e a s e d l i k e l i h o o d o f r i s k t a k i n g b e h a v i o r s ( Z u c k e r m a n 1 9 8 6 ) i n c l u d i n g d r u g u s e o r i n i t i a t i o n T h e a i m o f t h i s s t u d y w a s i n v e s t i g a t e t h e r e l a t i o n s h i p b e t w e e n d i f f e r e n c e s i n r e s p o n s e t o f o r c e d a n d f r e e c h o i c e n o v e l t y a n d t h e s u s c e p t i b i l i t y t o t h e r e w a r d i n g e f f e c t s o f t h e d r u g i n t h e a d o l e s c e n t a n d a d u l t r a t T h e p r e s e n t f i n d i n g s d e m o n s t r a t e t h a t a d o l e s c e n t a n i m a l s d i s p l a y i n g g r e a t e r f r e e c h o i c e n o v e l t y e x p l o r a t i o n e x p r e s s e d d e c r e a s e d c o c a i n e p l a c e c o n d i t i o n i n g c o m p a r e d t o a n i m a l s d e m o n s t r a t i n g d e c r e a s e d f r e e c h o i c e n o v e l t y e x p l o r a t i o n ; s u g g e s t i n g t h a t L R a d o l e s c e n t r a t s d e m o n s t r a t e a n i n c r e a s e d r e w a r d i n g e f f i c a c y t o c o c a i n e c o m p a r e d t o H R a d o l e s c e n t r a t s N o d i f f e r e n c e s w e r e d e t e c t e d b e t w e e n f o r c e d n o v e l t y e x p o s u r e a n d c o c a i n e p l a c e c o n d i t i o n i n g N o d i f f e r e n c e s w e r e d e t e c t e d b e t w e e n f o r c e d n o v e l t y e x p o s u r e a n d c o c a i n e p l a c e c o n d i t i o n i n g i n a d u l t r a t s A d d i t i o n a l l y n o r e l a t i o n s h i p w a s f o u n d i n a d u l t r a t s b e t w e e n f r e e c h o i c e n o v e l t y e x p l o r a t i o n a n d c o c a i n e p l a c e c o n d i t i o n i n g I t s e e m s a d i s s o c i a t i o n e x i s t s b e t w e e n f o r c e d n o v e l t y e x p o s u r e a n d f r e e c h o i c e n o v e l t y e x p l o r a t i o n i n a d o l e s c e n t r a t s s u g g e s t i n g t h a t s t r e s s i n d u c e d l o c o m o t i o n a n d n o v e l t y s e e k i n g b e h a v i o r a r e d i f f e r e n t b i o b e h a v i o r a l p h e n o m e n a a n d m i g h t b e a c t i v a t e d b y d i f f e r e n t n e u r a l a n d h o r m o n a l s u b s t r a t e s F u t u r e s t u d i e s n e e d t o e v a l u a t e t h e n e u r o c h e m i c a l d i f f e r e n c e s b e t w e e n i n d i v i d u a l b e h a v i o r a l t r a i t s d u r i n g d e v e l o p m e n t t h a t p r e d i s p o s e t h e m t o i n i t i a t e a n d m a i n t a i n d r u g u s e

PAGE 29

1 9 I n t r o d u c t i o n A d o l e s c e n c e i s a p e r i o d w h e n t h e b r a i n i s u n d e r g o i n g m a n y c o m p l e x c h a n g e s t h a t c a n e x e r t l o n g t e r m i n f l u e n c e s o n d e c i s i o n m a k i n g a n d c o g n i t i v e p r o c e s s e s ( f o r r e v i e w s e e ( S p e a r 2 0 0 0 ) I t i s a l s o a p e r i o d o f e x p e r i m e n t a t i o n a n d E s t r o f f ( E s t r o f f S c h w a r t z e t a l 1 9 8 9 ) h a s r e p o r t e d t h a t i l l i c i t d r u g u s e c a n b e g i n a s e a r l y a s a g e 1 2 w i t h p e a k p e r i o d s o f i n i t i a t i o n b e t w e e n a g e s 1 5 a n d 1 9 T h e m e a n a g e o f i l l i c i t d r u g i n i t i a t i o n i n a d u l t s c a t e g o r i z e d a s h a v i n g a s u b s t a n c e u s e d i s o r d e r i s 1 6 y e a r s o l d w i t h i n i t i a t i o n r a r e a f t e r a g e 2 0 ( A n t h o n y 1 9 9 1 ) I n f a c t i n i t i a t i o n r a t e s a r e s o h i g h t h a t m o r e t h a n h a l f ( 5 4 % ) o f h i g h s c h o o l s e n i o r s h a v e h a d a t l e a s t o n e e x p e r i e n c e w i t h a n i l l i c i t c o m p o u n d ( J o h n s t o n L D 2 0 0 2 ) D u r i n g t h e 1 9 9 0 s t h e r e w a s a s t e a d y r i s e i n t h e f r e q u e n c y o f c o c a i n e u s e i n t e e n a g e r s b y 2 0 0 3 4 3 % o f e i g h t h g r a d e r s 5 7 % o f t e n t h g r a d e r s a n d 8 2 % o f h i g h s c h o o l s e n i o r s r e p o r t e d f r e q u e n t u s e o f c o c a i n e ( J o h n s t o n L D 2 0 0 2 ) T h e f a c t t h a t i n i t i a t i o n o f c o c a i n e u s e i s s o d r a m a t i c d u r i n g t h e a d o l e s c e n t p e r i o d i s p a r t i c u l a r l y d i s c o n c e r t i n g g i v e n t h a t t h e e s c a l a t i o n o f c o c a i n e u s e a p p e a r s m o r e r a p i d l y a m o n g t e e n a g e r s t h a n a d u l t u s e r s s u g g e s t i n g a g r e a t e r a d d i c t i v e p o t e n t i a l d u r i n g a d o l e s c e n c e t h a n i n a d u l t h o o d ( E s t r o f f S c h w a r t z e t a l 1 9 8 9 ) G e n e r a l l y a d u l t s w h o i n i t i a t e d r u g u s e d u r i n g a d o l e s c e n c e a r e m o r e l i k e l y t o h a v e h i g h e r l i f e t i m e r a t e s o f d r u g u s e a n d p r o g r e s s t o d e p e n d e n c y m o r e r a p i d l y t h a n t h o s e w h o b e g a n d r u g u s e i n a d u l t h o o d ( H e l z e r J E 1 9 9 1 ; K a n d e l Y a m a g u c h i e t a l 1 9 9 2 ; C l a r k D B 1 9 9 8 ) M o r e o v e r a d o l e s c e n t s d e m o n s t r a t e a m o r e a b r u p t p r o g r e s s i o n o f i l l i c i t d r u g u s e a n d d e v e l o p m e n t o f s u b s t a n c e u s e d i s o r d e r s t h a n a d u l t s ( W a r n e r K e s s l e r e t a l 1 9 9 5 ) s u g g e s t i n g t h i s o n t o g e n e t i c p e r i o d r e n d e r s t h e a d o l e s c e n t m o r e v u l n e r a b l e t o a d d i c t i o n T h e f r e q u e n c y o f s u b s t a n c e u s e d i s o r d e r s i s e l e v a t e d i n a d u l t s d i a g n o s e d w i t h s e v e r a l p s y c h o l o g i c a l d i s o r d e r s ( R e g i e r F a r m e r e t a l 1 9 9 0 ; A n t h o n y 1 9 9 1 ; H e l z e r J E 1 9 9 1 ; B u c h o l z 1 9 9 9 ; B l a n c o M o r e y r a e t a l 2 0 0 1 ) A d o l e s c e n t s w i t h s i m i l a r d i s o r d e r s a r e a l s o m o r e l i k e l y t o b e d i a g n o s e d w i t h s u b s t a n c e u s e d i s o r d e r s ( S w a d i 1 9 9 9 ; Z e i t l i n 1 9 9 9 ; S h a f f e r F o r m a n e t a l 2 0 0 0 ) T h e f a c t t h a t t h e s e m e n t a l d i s o r d e r s a n d a d o l e s c e n c e a r e a s s o c i a t e d w i t h s u b s t a n c e u s e d i s o r d e r s s u g g e s t s c o m m o n b r a i n m e c h a n i s m s m a y t r i g g e r d r u g s u s c e p t i b i l i t y a n d p o t e n t i a l l y a d d i c t i o n T h e s e b i o l o g i c a l / n e u r o c h e m i c a l s u b s t r a t e s m i g h t m a n i f e s t i n t o a b e h a v i o r a l t r a i t o r t r a i t s p r e s e n t i n a d o l e s c e n t s D e f e c t i v e i m p u l s e c o n t r o l i s a b e h a v i o r a l t r a i t t h a t c h a r a c t e r i z e s

PAGE 30

2 0 p s y c h i a t r i c a n d s u b s t a n c e u s e d i s o r d e r g r o u p s ( S w a d i 1 9 9 9 ; M o e l l e r B a r r a t t e t a l 2 0 0 1 ; R o g e r s a n d R o b b i n s 2 0 0 1 ) A d o l e s c e n c e i s m a r k e d b y h i g h l e v e l s o f r i s k t a k i n g b e h a v i o r r e l a t i v e t o i n d i v i d u a l s o f o t h e r a g e s H u m a n a d o l e s c e n t s e x h i b i t a d i s p r o p o r t i o n a l a m o u n t o f r e c k l e s s b e h a v i o r s e n s a t i o n s e e k i n g a n d r i s k t a k i n g ( A r n e t t 1 9 9 9 ; T r i m p o p R M 1 9 9 9 ) N o v e l t y s e e k i n g a n d h i g h r i s k b e h a v i o r s d u r i n g a d o l e s c e n c e a r e n o t o n l y p r e s e n t i n h u m a n s b u t a l s o n o n h u m a n a n i m a l s ( A d r i a n i C h i a r o t t i e t a l 1 9 9 8 ; S p e a r 2 0 0 0 ; D o u g l a s V a r l i n s k a y a e t a l 2 0 0 3 ; S t a n s f i e l d P h i l p o t e t a l 2 0 0 4 ; S t a n s f i e l d a n d K i r s t e i n 2 0 0 6 ) I m p o r t a n t l y s t u d i e s h a v e d e m o n s t r a t e d a s t r o n g c o r r e l a t i o n b e t w e e n n o v e l t y p r e f e r e n c e a n d i m p u l s i v e r e a c t i v i t y w i t h b o t h t h e r e w a r d i n g e f f i c a c y o f p s y c h o m o t o r s t i m u l a n t s a n d s e l f a d m i n i s t r a t i o n r a t e s i n a n i m a l s ( H o o k s C o l v i n e t a l 1 9 9 2 ; K l e b a u r B e v i n s e t a l 2 0 0 1 ) R e s e a r c h e r s u t i l i z e t w o n o v e l t y p r e f e r e n c e p a r a d i g m s : f o r c e d n o v e l t y e x p o s u r e a n d f r e e c h o i c e n o v e l t y e x p l o r a t i o n F o r c e d n o v e l t y e x p o s u r e m e a s u r e s s t r e s s i n d u c e d l o c o m o t o r a c t i v i t y i n a n o v e l o p e n f i e l d w h e r e a s f r e e c h o i c e n o v e l t y e x p l o r a t i o n m e a s u r e s e i t h e r f r e q u e n c y t o a p p r o a c h a n o v e l o b j e c t o r t o t a l t i m e s p e n t w i t h a n o v e l o b j e c t i n a f a m i l i a r i z e d e n v i r o n m e n t ( S t a n s f i e l d a n d K i r s t e i n 2 0 0 6 ) H i g h r e s p o n d e r ( H R ) a d u l t r a t s t o f o r c e d n o v e l t y s h o w e n h a n c e d s e n s i t i v i t y t o d r u g s t i m u l a n t e f f e c t s h i g h e r r a t e s o f a m p h e t a m i n e a n d c o c a i n e i n d u c e d l o c o m o t o r a c t i v i t y a n d w i l l s e l f a d m i n i s t e r t h e s e d r u g s m o r e r e a d i l y t h a n l o w r e s p o n d e r ( L R ) r a t s ( P i a z z a D e m i n i e r e e t a l 1 9 8 9 ; H o o k s J o n e s e t a l 1 9 9 1 ; C o o l s E l l e n b r o e k e t a l 1 9 9 7 ) M o r e o v e r H R r a t s s e e m t o p a r t i c i p a t e i n f a r g r e a t e r r i s k t a k i n g b e h a v i o r s a n d s h o w m u c h h i g h e r b e h a v i o r a l a n d n e u r o c h e m i c a l r e s p o n s e s i n r e a c t i o n t o e n v i r o n m e n t a l s t r e s s o r s o r p h a r m a c o l o g i c a l c h a l l e n g e s t h a n L R r a t s ( B e v i n s R A 1 9 9 7 ; K l e b a u r B e v i n s e t a l 2 0 0 1 ) P e l l o u x e t a l d e m o n s t r a t e d t h a t H R t o f o r c e d n o v e l t y e x p o s u r e c o n s u m e d l e s s o r a l a m p h e t a m i n e c o m p a r e d t o L R ( P e l l o u x C o s t e n t i n e t a l 2 0 0 4 ) A d d i t i o n a l l y P e l l o u x a n d c o l l e a g u e s d e m o n s t r a t e d t h a t n o v e l t y p r e f e r e n c e i s p o s i t i v e l y c o r r e l a t e d w i t h c o n s u m p t i o n o f a l o w c o n c e n t r a t i o n m o r p h i n e s o l u t i o n ( P e l l o u x C o s t e n t i n e t a l 2 0 0 6 ) T a k e n t o g e t h e r t h e s e d a t a s u g g e s t a r e l a t i o n s h i p b e t w e e n n o v e l t y s e e k i n g a n d d r u g u s e m a k i n g i t m o r e l i k e l y t h a t a d o l e s c e n t s w i l l b e c o m e i n v o l v e d i n r i s k y b e h a v i o r s w h i c h m a y i n c l u d e d r u g u s e i n i t i a t i o n a n d i n c r e a s e d v u l n e r a b i l i t y t o t h e r e w a r d i n g p r o p e r t i e s o f t h e s e d r u g s

PAGE 31

2 1 F e w s t u d i e s t h u s f a r h a v e e x a m i n e d t h e r e l a t i o n s h i p b e t w e e n i n d i v i d u a l d i f f e r e n c e s i n n o v e l t y p r e f e r e n c e a n d t h e p r o p e n s i t y t o f i n d d r u g s o f a b u s e r e w a r d i n g [ u s i n g t h e c o n d i t i o n e d p l a c e p r e f e r e n c e ( C P P ) p a r a d i g m ] i n b o t h a d o l e s c e n t a n d a d u l t a n i m a l s w h i c h m a y s u b s e q u e n t l y r e n d e r t h e a n i m a l m o r e v u l n e r a b l e t o d r u g d e p e n d e n c e C P P i s a b e h a v i o r a l p a r a d i g m u s e d t o m e a s u r e t h e m o t i v a t i o n a l a n d r e w a r d i n g / a v e r s i v e p r o p e r t i e s o f a v a r i e t y o f s t i m u l i i n c l u d i n g : w a t e r f o o d s u c r o s e a c c e s s t o c o n s p e c i f i c s n o v e l t y a c c e s s t o c o p u l a t i o n a n d d r u g s o f a b u s e ( i e c o c a i n e a l c o h o l n i c o t i n e L S D ) ( f o r r e v i e w s e e ( B a r d o a n d B e v i n s 2 0 0 0 ) ) I n t h i s p r o c e d u r e a s t i m u l u s ( f o r e x a m p l e : c o c a i n e ) i s p a i r e d w i t h a n e n v i r o n m e n t w i t h d i s t i n c t v i s u a l a n d t a c t i l e c u e s a n d a t a d i f f e r e n t t i m e p o i n t a n e u t r a l s t i m u l u s ( i e s a l i n e i n j e c t i o n ) i s p a i r e d w i t h a d i f f e r e n t e n v i r o n m e n t w i t h d i f f e r e n t v i s u a l a n d t a c t i l e c u e s A f t e r s e v e r a l p a i r i n g s ( t y p i c a l l y 4 8 t o t a l e x p o s u r e s t o b o t h c h a m b e r s ) t h e a n i m a l s a r e a l l o w e d t o f r e e l y e x p l o r e b o t h e n v i r o n m e n t s a n d t i m e s p e n t i n t h e d r u g p a i r e d c h a m b e r i s c o m p a r e d t o t h e s a l i n e p a i r e d c h a m b e r B a r d o e t a l d e m o n s t r a t e d t h a t H R a d u l t r a t s t o f o r c e d n o v e l t y e x p o s u r e s h o w g r e a t e r a m p h e t a m i n e i n d u c e d C P P c o m p a r e d t o L R a d u l t r a t s ( B e v i n s R A 1 9 9 7 ) M o r e o v e r f o r c e d n o v e l t y e x p o s u r e w a s p o s i t i v e l y c o r r e l a t e d w i t h o r a l c o n s u m p t i o n o f a m p h e t a m i n e I n a d d i t i o n t h e m a g n i t u d e o f m o r p h i n e p l a c e c o n d i t i o n i n g i s p o s i t i v e l y c o r r e l a t e d w i t h f r e e c h o i c e n o v e l t y e x p l o r a t i o n b u t n o t f o r c e d n o v e l t y e x p o s u r e ( C h a m b e r s R A 2 0 0 3 ) T h e a i m o f t h i s s t u d y w a s t o i n v e s t i g a t e t h e r e l a t i o n s h i p b e t w e e n i n d i v i d u a l d i f f e r e n c e s i n r e s p o n s e t o f o r c e d a n d f r e e c h o i c e n o v e l t y a n d t h e s u s c e p t i b i l i t y t o t h e r e w a r d i n g e f f e c t o f t h e d r u g i n t h e a d o l e s c e n t a n d a d u l t r a t F o r t h i s p u r p o s e t h e c u r r e n t s t u d y c o m p a r e s b o t h a d o l e s c e n t a n d a d u l t r e a c t i v i t y t o n o v e l t y u s i n g b o t h f o r c e d n o v e l t y e x p o s u r e a n d f r e e c h o i c e n o v e l t y e x p l o r a t i o n w i t h s u b s e q u e n t e v a l u a t i o n o f c o c a i n e p l a c e p r e f e r e n c e M e t h o d s F o r t y m a l e S p r a g u e D a w l e y ( H a r l a n L a b o r a t o r i e s I n d i a n a p o l i s I N ) r a t s o f f s p r i n g o f e s t a b l i s h e d b r e e d i n g p a i r s i n t h e l a b o r a t o r y ( U n i v e r s i t y o f S o u t h F l o r i d a T a m p a ) w e r e p o s t n a t a l d a y ( P N D ) 3 0 ( = 1 3 4 g r a m s ) a t t h e b e g i n n i n g o f t h e s t u d y N o m o r e t h a n o n e m a l e p e r l i t t e r p e r a g e w a s u s e d i n a g i v e n c o n d i t i o n P u p s w e r e s e x e d a n d c u l l e d t o 1 0 p u p s p e r l i t t e r o n P N D 1 P u p s r e m a i n e d h o u s e d w i t h t h e i r r e s p e c t i v e d a m s i n a t e m p e r a t u r e a n d h u m i d i t y c o n t r o l l e d

PAGE 32

2 2 v i v a r i u m o n a 1 2 : 1 2 h l i g h t : d a r k c y c l e ( 0 7 : 0 0 h / 1 9 : 0 0 h ) u n t i l P N D 2 1 o n P N D 2 1 p u p s w e r e w e a n e d a n d m a l e l i t t e r m a t e s w e r e g r o u p h o u s e d t h r o u g h o u t t h e e n t i r e e x p e r i m e n t A n i m a l s w e r e e x p e r i m e n t a l l y n a i v e u n t i l t h e b e g i n n i n g o f t h e s t u d y ( P N D 3 0 ) T h e c a r e a n d u s e o f a n i m a l s w a s i n a c c o r d a n c e w i t h l o c a l s t a n d a r d s s e t b y t h e I n s t i t u t i o n a l A n i m a l C a r e a n d U s e C o m m i t t e e a n d t h e N I H G u i d e f o r t h e C a r e a n d U s e o f L a b o r a t o r y A n i m a l s ( H e a l t h 1 9 8 9 ) P r o c e d u r e : B e g i n n i n g o n P N D 3 0 o r 6 1 a n i m a l s w e r e t e s t e d o n a b l a c k p l a s t i c c i r c u l a r p l a t f o r m ( 1 1 6 c m d i a m e t e r ) s t a n d i n g 7 0 c m f r o m t h e g r o u n d w i t h a w h i t e p l a s t i c b a r r i e r ( 4 8 c m h e i g h t ) e n c l o s i n g t h e a r e n a ( 1 0 0 c m d i a m e t e r ) A v i d e o c a m e r a w a s s u s p e n d e d d i r e c t l y o v e r t h e t a b l e a n d r e c o r d e d t h e a n i m a l s b e h a v i o r u s i n g a N o l d u s B e h a v i o r a l T r a c k i n g S y s t e m ( N o l d u s N e t h e r l a n d s ) O v e r a p e r i o d o f f o u r c o n s e c u t i v e d a y s e a c h r a t ( P N D 3 0 3 3 o r 6 1 6 4 ) w a s p l a c e d i n t h e o p e n f i e l d i n o n e o f f o u r r a n d o m l y s e l e c t e d z o n e s a n d a l l o w e d t o f r e e l y e x p l o r e t h e n o v e l e n v i r o n m e n t f o r f i v e m i n u t e s T h i s p r o c e d u r e w a s p e r f o r m e d t w i c e a d a y f o r a t o t a l o f 8 h a b i t u a t i o n t r i a l s I m m e d i a t e l y f o l l o w i n g t h e 8 t h t r i a l a n i m a l s w e r e r e m o v e d f o r 1 m i n u t e w h i l e a s i n g l e n o v e l o b j e c t ( a p p r o x i m a t e l y 1 6 c m h i g h ) w a s a t t a c h e d t o t h e c e n t e r o f t h e t a b l e ( t r i a l 9 ) R a t s w e r e p l a c e d i n a r a n d o m z o n e a n d a l l o w e d t o e x p l o r e t h e f a m i l i a r e n v i r o n m e n t a n d n o v e l o b j e c t f o r f i v e m i n u t e s F o r c e d n o v e l t y e x p o s u r e ( i e t o t a l d i s t a n c e m o v e d ( T D M ) i n a n i n e s c a p a b l e n o v e l e n v i r o n m e n t ) a n d f r e e c h o i c e n o v e l t y e x p l o r a t i o n ( i e f r e q u e n c y t o a p p r o a c h t h e n o v e l o b j e c t i n a f a m i l i a r i z e d e n v i r o n m e n t ) w e r e m e a s u r e d A n i m a l s w e r e t r a i n e d i n t h e C P P p a r a d i g m f r o m e i t h e r P N D 3 4 4 2 o r 6 4 7 2 a n d t e s t e d o n P N D 4 3 o r 7 3 A n i m a l s w e r e t r a i n e d u s i n g a t w o c h a m b e r e d a p p a r a t u s m a d e o f c l e a r P l e x i g l a s w i t h a c l e a r P l e x i g l a s c o v e r T w o c o m p a r t m e n t s ( 2 1 c m w i d e x 1 8 c m l o n g x 2 1 c m h i g h ) s e p a r a t e d b y a r e m o v a b l e w a l l w e r e u s e d f o r c o n d i t i o n i n g T h e t w o c h a m b e r s p r o v i d e d d i s t i n c t v i s u a l ( v e r t i c a l o r h o r i z o n t a l b l a c k a n d w h i t e b a n d s ) a n d t a c t i l e ( w i r e o r s a n d p a p e r f l o o r i n g ) c u e s t o e s t a b l i s h a n a s s o c i a t i o n w h e n p a i r e d w i t h e i t h e r s a l i n e o r c o c a i n e ( 1 0 0 m g / k g i p ) T h i s s t u d y u t i l i z e d a b i a s e d d e s i g n A v i d e o b a s e d t r a c k i n g s y s t e m ( E t h o V i s i o n N o l d u s I n f o r m a t i o n T e c h n o l o g i e s ) w a s u s e d t o r e c o r d a n d q u a n t i f y t h e d a t a

PAGE 33

2 3 A n i m a l s w e r e t e s t e d i n t h e C P P a p p a r a t u s f o r 1 5 m i n u t e s ( w a l l r e m o v e d f o r f r e e a c c e s s t o b o t h c h a m b e r s ) 2 4 h o u r s p r i o r t o t h e f i r s t t r a i n i n g s e s s i o n t o d e t e r m i n e i n i t i a l p r e f e r e n c e s f o r e i t h e r t h e h o r i z o n t a l o r t h e v e r t i c a l s t r i p e d c h a m b e r I n a b i a s e d d e s i g n t h e t w o c h a m b e r s w e r e d e s i g n a t e d p o s t h o c a s p r e f e r r e d o r a v e r s i v e b a s e d o n t h e c o m p a r t m e n t t h a t t h e a n i m a l s p e n t t h e m o s t a n d l e a s t t i m e i n r e s p e c t i v e l y F o l l o w i n g b a s e l i n e r e c o r d i n g t h e a n i m a l s w e r e t r a i n e d o v e r a p e r i o d o f 8 d a y s E a c h d a y ( b e t w e e n 0 9 0 0 a n d 1 1 0 0 h r ) t h e a n i m a l s r e c e i v e d e i t h e r s a l i n e o r c o c a i n e a n d w e r e c o n f i n e d t o t h e p r e f e r r e d o r a v e r s i v e c h a m b e r r e s p e c t i v e l y f o r 1 5 m i n u t e s F o r a l l a n i m a l s t h e o r d e r o f c h a m b e r e x p o s u r e w a s a l t e r n a t e d d a i l y A n i m a l s w e r e t e s t e d a p p r o x i m a t e l y 1 6 1 8 h o u r s a f t e r t h e i r l a s t t r a i n i n g s e s s i o n A n i m a l s w e r e p l a c e d i n t h e a p p a r a t u s w i t h t h e w a l l r e m o v e d a n d t e s t e d f o r 1 5 m i n u t e s t o d e t e r m i n e t h e c o n d i t i o n e d e f f e c t s o f r e p e a t e d d r u g e x p o s u r e P r e f e r e n c e w a s a s s e s s e d u s i n g a d i f f e r e n c e s c o r e d e r i v e d b y s u b t r a c t i n g t h e t o t a l t i m e s p e n t i n t h e i n i t i a l l y p r e f e r r e d c h a m b e r f r o m t h e t o t a l t i m e s p e n t i n t h e i n i t i a l l y a v e r s i v e c h a m b e r o n t e s t B e f o r e e a c h t r i a l a n d t e s t p e r i o d t h e a p p a r a t u s w a s c l e a n e d w i t h 7 0 % E t O H t o r e m o v e a n y l i n g e r i n g o d o r c u e s A l l f l o o r s w e r e w a s h e d w i t h s o a p a n d w a t e r a n d l e f t t o d r y f o r 2 4 h o u r s b e f o r e s u b s e q u e n t u s e D a t a A n a l y s e s : D a t a a n a l y s e s w e r e p e r f o r m e d w i t h G r a p h p a d P r i s m ( G r a p h p a d C A ) T h e d a t a w e r e e x p r e s s e d a s t h e m e a n s + / S E M a n d t h e s i g n i f i c a n c e l e v e l w a s s e t a t p = 0 0 5 A c o r r e l a t i o n w a s u s e d t o a n a l y z e t h e r e l a t i o n s h i p b e t w e e n n o v e l t y m e a s u r e s a n d d r u g s e n s i t i v i t y a s m e a s u r e d b y C P P I n a d d i t i o n f o u r t t e s t s w e r e u s e d t o a s s e s s d i f f e r e n c e s b e t w e e n L R / H R r a t s a n d c o c a i n e p l a c e c o n d i t i o n i n g A s i g n i f i c a n c e l e v e l o f 0 5 w a s u s e d f o r a l l a n a l y s e s R e s u l t s T h e p r e s e n t f i n d i n g s r e v e a l n o c o r r e l a t i o n b e t w e e n f o r c e d n o v e l t y e x p o s u r e a n d c o c a i n e p l a c e c o n d i t i o n i n g ( r = 0 2 6 8 1 p > 0 0 5 s e e F i g u r e 1 ) i n a d d i t i o n n o c o c a i n e p l a c e c o n d i t i o n i n g d i f f e r e n c e s b e t w e e n L R a n d H R a d o l e s c e n t r a t s w e r e f o u n d [ t ( 9 ) = 1 2 9 6 p > 0 0 5 s e e F i g u r e 2 ] I n t e r e s t i n g l y f r e e c h o i c e n o v e l t y e x p l o r a t i o n c o r r e l a t e d w i t h c o c a i n e p l a c e c o n d i t i o n i n g ( r = 0 5 0 5 9 p < 0 0 5 s e e F i g u r e 3 ) A d o l e s c e n t a n i m a l s d i s p l a y i n g g r e a t e r f r e e c h o i c e n o v e l t y e x p l o r a t i o n e x p r e s s e d d e c r e a s e d c o c a i n e p l a c e c o n d i t i o n i n g c o m p a r e d t o a n i m a l s d e m o n s t r a t i n g d e c r e a s e d f r e e c h o i c e n o v e l t y e x p l o r a t i o n [ t ( 8 ) = 2 2 5 6 p < 0 0 5 s e e F i g u r e 4 ) ; s u g g e s t i n g t h a t L R

PAGE 34

2 4 a d o l e s c e n t r a t s d e m o n s t r a t e a n i n c r e a s e d r e w a r d i n g e f f i c a c y t o c o c a i n e c o m p a r e d t o H R a d o l e s c e n t r a t s F i g u r e 1 : A d o l e s c e n t a n i m a l s t h a t d e m o n s t r a t e g r e a t e r f o r c e d n o v e l t y i n d u c e d l o c o m o t o r a c t i v i t y d e m o n s t r a t e d a r e d u c e d b u t n o t s i g n i f i c a n t c o c a i n e p l a c e p r e f e r e n c e c o m p a r e d t o a n i m a l s s h o w i n g d e c r e a s e d n o v e l t y i n d u c e d l o c o m o t o r a c t i v i t y F i g u r e 2 : A d o l e s c e n t a n i m a l s t h a t d e m o n s t r a t e g r e a t e r f o r c e d n o v e l t y i n d u c e d l o c o m o t o r a c t i v i t y d e m o n s t r a t e d a r e d u c e d b u t n o t s i g n i f i c a n t c o c a i n e p l a c e p r e f e r e n c e c o m p a r e d t o a n i m a l s s h o w i n g d e c r e a s e d n o v e l t y i n d u c e d l o c o m o t o r a c t i v i t y

PAGE 35

2 5 F i g u r e 3 : A d o l e s c e n t a n i m a l s t h a t d e m o n s t r a t e g r e a t e r f r e e c h o i c e n o v e l t y i n d u c e d e x p l o r a t i o n d e m o n s t r a t e d a s i g n i f i c a n t l y r e d u c e d r e w a r d i n g e f f i c a c y t o c o c a i n e c o m p a r e d t o a n i m a l s s h o w i n g d e c r e a s e d n o v e l t y i n d u c e d e x p l o r a t i o n F i g u r e 4 : A d o l e s c e n t a n i m a l s t h a t d e m o n s t r a t e g r e a t e r f r e e c h o i c e n o v e l t y i n d u c e d e x p l o r a t i o n d e m o n s t r a t e d a s i g n i f i c a n t l y r e d u c e d r e w a r d i n g e f f i c a c y t o c o c a i n e c o m p a r e d t o a n i m a l s s h o w i n g d e c r e a s e d n o v e l t y i n d u c e d e x p l o r a t i o n N o c o r r e l a t i o n w a s d e t e c t e d b e t w e e n f o r c e d n o v e l t y e x p o s u r e a n d c o c a i n e p l a c e c o n d i t i o n i n g i n a d u l t r a t s ( r = 0 2 8 0 p > 0 0 5 s e e F i g u r e 5 ) ; i n a d d i t i o n n o c o c a i n e p l a c e c o n d i t i o n i n g d i f f e r e n c e s b e t w e e n L R a n d H R a d u l t r a t s w e r e f o u n d [ t ( 8 ) = 0 8 5 1 8 p > 0 0 5 s e e F i g u r e 6 ] M o r e o v e r n o c o r r e l a t i o n w a s d e t e c t e d i n a d u l t r a t s b e t w e e n f r e e c h o i c e n o v e l t y e x p l o r a t i o n a n d c o c a i n e p l a c e c o n d i t i o n i n g ( r = 0 0 0 7 9 p > 0 0 5 s e e F i g u r e 7 ) ; i n a d d i t i o n n o

PAGE 36

2 6 c o c a i n e p l a c e c o n d i t i o n i n g d i f f e r e n c e s b e t w e e n L R a n d H R a d u l t r a t s w e r e f o u n d [ t ( 1 1 ) = 0 1 9 7 1 p > 0 0 5 s e e F i g u r e 8 ] F i g u r e 5 : A d u l t a n i m a l s t h a t d e m o n s t r a t e g r e a t e r f o r c e d n o v e l t y i n d u c e d l o c o m o t o r a c t i v i t y d e m o n s t r a t e d a r e d u c e d b u t n o t s i g n i f i c a n t c o c a i n e p l a c e p r e f e r e n c e c o m p a r e d t o a n i m a l s s h o w i n g d e c r e a s e d n o v e l t y i n d u c e d l o c o m o t o r a c t i v i t y F i g u r e 6 : A d u l t a n i m a l s t h a t d e m o n s t r a t e g r e a t e r f o r c e d n o v e l t y i n d u c e d l o c o m o t o r a c t i v i t y d e m o n s t r a t e d a r e d u c e d b u t n o t s i g n i f i c a n t c o c a i n e p l a c e p r e f e r e n c e c o m p a r e d t o a n i m a l s s h o w i n g d e c r e a s e d n o v e l t y i n d u c e d l o c o m o t o r a c t i v i t y

PAGE 37

2 7 F i g u r e 7 : N o r e l a t i o n s h i p w a s f o u n d i n a d u l t r a t s b e t w e e n f r e e c h o i c e n o v e l t y i n d u c e d e x p l o r a t i o n a n d t h e r e w a r d i n g e f f i c a c y o f c o c a i n e F i g u r e 8 : N o r e l a t i o n s h i p w a s f o u n d i n a d u l t r a t s b e t w e e n f r e e c h o i c e n o v e l t y i n d u c e d e x p l o r a t i o n a n d t h e r e w a r d i n g e f f i c a c y o f c o c a i n e D i s c u s s i o n P r e v i o u s w o r k i n a d u l t a n i m a l s h a s d e m o n s t r a t e d t h a t a p r e f e r e n c e f o r n o v e l t y i s i n d i c a t i v e o f a f a c i l i t a t e d a c q u i s i t i o n o f d r u g u s e ( B e v i n s R A 1 9 9 7 ) A d o l e s c e n t a n i m a l s a n d h u m a n s w h o p r e f e r n o v e l t y a r e m o r e l i k e l y t o u s e / a b u s e d r u g s a n d i n d i v i d u a l s w h o i n i t i a t e u s e i n a d o l e s c e n c e w i l l p r o g r e s s t o d e p e n d e n c y m o r e r a p i d l y t h a n t h o s e w h o b e g a n d r u g u s e i n a d u l t h o o d ( H e l z e r J E 1 9 9 1 ; K a n d e l Y a m a g u c h i e t a l 1 9 9 2 ; C l a r k D B 1 9 9 8 ) T h e a i m o f t h e

PAGE 38

2 8 p r e s e n t s t u d y w a s t o i n v e s t i g a t e t h e r e l a t i o n s h i p b e t w e e n i n d i v i d u a l d i f f e r e n c e s i n r e s p o n s e t o n o v e l t y [ i e f o r c e d n o v e l t y e x p o s u r e a n d f r e e c h o i c e n o v e l t y e x p l o r a t i o n ] a n d t h e e x p r e s s i o n o f c o c a i n e p l a c e p r e f e r e n c e [ i e r e w a r d i n g e f f i c a c y o f c o c a i n e ] i n t h e a d o l e s c e n t a n d a d u l t r a t T h e p r e s e n t d a t a p r o v i d e e v i d e n c e t h a t L R a d o l e s c e n t ( b u t n o t a d u l t ) r a t s t o f r e e c h o i c e n o v e l t y e x p l o r a t i o n e x h i b i t g r e a t e r c o c a i n e p l a c e c o n d i t i o n i n g ; s u g g e s t i n g t h a t t h e s e a n i m a l s e x h i b i t a n i n c r e a s e d r e w a r d i n g e f f i c a c y t o c o c a i n e c o m p a r e d t o H R a d o l e s c e n t r a t s T h e s e d a t a s u g g e s t t h e p o s s i b i l i t y t h a t H R a d o l e s c e n t r a t s b a s e d o n f r e e c h o i c e n o v e l t y e x p l o r a t i o n a r e l e s s r e s p o n s i v e t o c o c a i n e p l a c e p r e f e r e n c e t h a n L R r a t s N o d i f f e r e n c e s b e t w e e n f o r c e d n o v e l t y e x p o s u r e a n d c o c a i n e p l a c e c o n d i t i o n i n g w e r e d e t e c t e d b e t w e e n H R / L R a d o l e s c e n t o r a d u l t r a t s T h e s e r e s u l t s a r e i n a g r e e m e n t w i t h s e v e r a l o t h e r r e s e a r c h e r s ( E r b a n d P a r k e r 1 9 9 4 ; K o s t e n a n d M i s e r e n d i n o 1 9 9 8 ) w h o d i d n o t f i n d d i f f e r e n c e s b e t w e e n a d u l t H R a n d L R t o f o r c e d n o v e l t y e x p o s u r e w i t h a m p h e t a m i n e p l a c e c o n d i t i o n i n g a n d i n f a c t d e m o n s t r a t e d t h a t t h e m a g n i t u d e o f p l a c e c o n d i t i o n i n g t e n d e d t o b e l o w e r i n H R r a t s t h a n L R a d u l t r a t s ( E r b a n d P a r k e r 1 9 9 4 ; G o n g N e i l l e t a l 1 9 9 6 ) a s s e e n w i t h t h e c u r r e n t s t u d y I t s e e m s t h a t a d i s s o c i a t i o n e x i s t b e t w e e n f o r c e d n o v e l t y e x p o s u r e a n d f r e e c h o i c e n o v e l t y e x p l o r a t i o n i n a d o l e s c e n t r a t s s u g g e s t i n g t h a t s t r e s s i n d u c e d l o c o m o t i o n a n d n o v e l t y s e e k i n g b e h a v i o r a r e d i f f e r e n t b i o b e h a v i o r a l p h e n o m e n a a n d a r e l i k e l y a c t i v a t e d b y d i f f e r e n t n e u r a l a n d h o r m o n a l s u b s t r a t e s I n t e r e s t i n g l y t h e r e l a t i o n s h i p b e t w e e n f r e e c h o i c e n o v e l t y e x p l o r a t i o n a n d c o c a i n e p l a c e c o n d i t i o n i n g d i f f e r s b e t w e e n a d o l e s c e n t a n d a d u l t r a t s s u g g e s t i n g i n d i v i d u a l d i f f e r e n c e s i n f r e e c h o i c e n o v e l t y e x p l o r a t i o n m a y b e a n i m p o r t a n t b e h a v i o r a l c h a r a c t e r i s t i c t h a t p r e d i s p o s e s a d o l e s c e n t s t o e n g a g e i n c o c a i n e u s e a n d d e m o n s t r a t e i n c r e a s e d v u l n e r a b i l i t y t o d r u g d e p e n d e n c e T h e s e f i n d i n g s w i t h p l a c e c o n d i t i o n i n g d i f f e r f r o m s t u d i e s t h a t e x a m i n e a c q u i s i t i o n o f s e l f a d m i n i s t r a t i o n R e s e a r c h e r s h a v e d e m o n s t r a t e d t h a t H R a d u l t r a t s t o f o r c e d n o v e l t y e x p o s u r e w i l l s e l f a d m i n i s t e r p s y c h o s t i m u l a n t s m o r e r e a d i l y t h a n L R a d u l t r a t s ( P i a z z a D e m i n i e r e e t a l 1 9 8 9 ) a n d a l s o d e m o n s t r a t e i n c r e a s e d f r e e c h o i c e n i c o t i n e c o n s u m p t i o n ( K l e b a u r B e v i n s e t a l 2 0 0 1 ; A b r e u V i l l a c a Q u e i r o z G o m e s F d o e t a l 2 0 0 6 ) H o w e v e r B a r d o e t a l r e c e n t l y r e p o r t e d t h a t r e s p o n s e s t o f o r c e d n o v e l t y e x p o s u r e w e a k l y p r e d i c t r e s p o n d i n g f o r a m p h e t a m i n e ( C a i n S a u c i e r

PAGE 39

2 9 e t a l 2 0 0 5 ) T h e f i r s t p o s s i b i l i t y f o r t h e s e d i s c r e p a n c i e s c o u l d b e d u e t o m e t h o d o l o g i c a l d i f f e r e n c e s ( s e e ( K o s t e n a n d M i s e r e n d i n o 1 9 9 8 ) f o r r e v i e w ) I n b r i e f a c q u i s i t i o n o f s e l f a d m i n i s t r a t i o n t y p i c a l l y u s e s l o w d o s e s o f d r u g w h e r e a s p l a c e c o n d i t i o n i n g s t u d i e s u s e h i g h e r d o s e s M o r e o v e r p l a c e c o n d i t i o n i n g p r o c e d u r e s u s e f e w e r t r i a l s t h a n s e l f a d m i n i s t r a t i o n p a r a d i g m s s o p o s s i b l e d i f f e r e n c e s b e t w e e n H R / L R l e a r n i n g r a t e s o r h a b i t u a t i o n m a y c o n f o u n d t h e f i n d i n g s I n a d d i t i o n t h e p l a c e c o n d i t i o n i n g m e t h o d s e m p l o y e d i n t h e p r e s e n t s t u d y m a y n o t h a v e b e e n s e n s i t i v e e n o u g h t o d e t e c t d i f f e r e n c e s b e t w e e n L R a n d H R r a t s w h e r e a s s e l f a d m i n i s t r a t i o n p r o c e d u r e s a l l o w f o r g r e a t e r s e n s i t i v i t y o f i n d i v i d u a l d i f f e r e n c e s b e t w e e n a n i m a l s I n a d d i t i o n d u e t o h i g h e r l o c o m o t o r a c t i v i t y i n H R r a t s t h e y m a y v i s i t b o t h c h a m b e r s o f t h e C P P b o x m o r e d u r i n g t e s t c o m p a r e d t o L R r a t s w h i c h c o u l d i n t e r f e r e w i t h t h e i r e x p r e s s i o n o f p l a c e p r e f e r e n c e ( G o n g N e i l l e t a l 1 9 9 6 ) I f t h e f a c i l i t a t e d a c q u i s i t i o n o f s e l f a d m i n i s t r a t i o n o f p s y c h o s t i m u l a n t s i s d u e t o g r e a t e r l o c o m o t o r a c t i v i t y e x p r e s s e d b y H R r a t s a n d n o t d u e t o t h e e n h a n c e d r e w a r d i n g e f f i c a c y o f t h e d r u g t h e i m p l i c a t i o n s s u g g e s t t h a t t h e n e u r a l m e c h a n i s m s f o r p s y c h o s t i m u l a n t r e w a r d a n d l o c o m o t o r a c t i v i t y a r e d i s t i n g u i s h a b l e S o m e e v i d e n c e s u g g e s t s t h a t r e w a r d a n d l o c o m o t o r s y s t e m s a r e d i s c r e t e S e v e r a l r e s e a r c h e r s ( R o b i n s o n a n d B e r r i d g e 1 9 9 3 ) h a v e a r g u e d t h a t t h e r e w a r d s y s t e m i s m e d i a t e d b y t h e m e s o l i m b i c p a t h w a y w h i c h p r o j e c t s f r o m t h e v e n t r a l t e g m e n t a l a r e a t o t h e n u c l e u s a c c u m b e n s w h e r e a s t h e l o c o m o t o r s y s t e m i s m e d i a t e d b y t h e n i g r o s t r i a t a l p a t h w a y w h i c h p r o j e c t s f r o m t h e s u b s t a n t i a n i g r a t o t h e s t r i a t u m ( O a d e s a n d H a l l i d a y 1 9 8 7 ) H e m b y e t a l r e p o r t e d a n i n c r e a s e i n l o c o m o t o r a c t i v i t y b u t n o p l a c e c o n d i t i o n i n g f r o m i n t r a a c c u m b a l c o c a i n e ( H e m b y J o n e s e t a l 1 9 9 2 ) I n a d d i t i o n i n t r a a c c u m b a l i n j e c t i o n s o f n e u r o t e n s i n b l o c k t h e l o c o m o t o r e f f e c t b u t n o t s e l f a d m i n i s t r a t i o n o f c o c a i n e ( R o b l e d o M a l d o n a d o e t a l 1 9 9 3 ) I f t h e m e c h a n i s m s b y w h i c h p s y c h o s t i m u l a n t s i n d u c e h y p e r a c t i v i t y a r e s e p a r a b l e f r o m t h o s e b y w h i c h t h e y p r o d u c e p l a c e c o n d i t i o n i n g H R r a t s m i g h t s h o w a n i n c r e a s e d r e s p o n s e t o t h e l o c o m o t o r a c t i v a t i n g e f f e c t s o f t h e s e d r u g s b u t n o t t o t h e r e w a r d i n g a t t r i b u t e s T h e p r e s e n t d a t a p r o v i d e e v i d e n c e t h a t L R a d o l e s c e n t r a t s t o f r e e c h o i c e n o v e l t y e x p l o r a t i o n e x h i b i t e d g r e a t e r c o c a i n e p l a c e c o n d i t i o n i n g t h a n H R a d o l e s c e n t r a t s T h e s e d a t a p r o v i d e u s e f u l i n f o r m a t i o n a b o u t b e h a v i o r a l d i f f e r e n c e s i n a d o l e s c e n t r a t s i n r e s p o n s e t o c o c a i n e t h a t c o u l d p r o v i d e a n e u r o c h e m i c a l m e c h a n i s m t o i n v e s t i g a t e F a i l u r e o f t h e s e f i n d i n g s t o

PAGE 40

3 0 s u p p o r t s e l f a d m i n i s t r a t i o n s t u d i e s s u g g e s t s t h a t c a u t i o n b e u s e d i n g e n e r a l i z i n g b e t w e e n t h e s e p a r a d i g m s b e l i e v e d t o m e a s u r e s i m i l a r p r o c e s s e s P l a c e c o n d i t i o n i n g s t u d i e s m e a s u r e t h e r e w a r d i n g e f f i c a c y o f s t i m u l i w h e r e a s s e l f a d m i n i s t r a t i o n s t u d i e s m e a s u r e t h e r e i n f o r c i n g e f f i c a c y o f s t i m u l i ( f o r r e v i e w ( B a r d o a n d B e v i n s 2 0 0 0 ) s e e ) A n i m a l s t h a t d e m o n s t r a t e f a c i l i t a t e d a c q u i s i t i o n o f p s y c h o s t i m u l a n t s e l f a d m i n i s t r a t i o n ( i e H R r a t s ) m a y i n f a c t b e l e s s r e s p o n s i v e t o t h e r e w a r d i n g e f f i c a c y o f t h e s e d r u g s a n d n e e d t o s e l f a d m i n i s t e r h i g h e r d o s e s t o o b t a i n s i m i l a r b e h a v i o r a l a n d n e u r o c h e m i c a l e f f e c t s t h a t L R w o u l d o b t a i n a t l o w e r d o s e s B a r d o e t a l d e m o n s t r a t e d t h a t e v e n t h o u g h f o r c e d n o v e l t y e x p o s u r e a c t i v i t y w e a k l y p r e d i c t e d r e s p o n d i n g f o r a m p h e t a m i n e f r e e c h o i c e n o v e l t y e x p l o r a t i o n i m p r o v e d t h i s p r e d i c t i v e m o d e l ( C a i n S a u c i e r e t a l 2 0 0 5 ) F u t u r e s t u d i e s n e e d t o e v a l u a t e t h e n e u r o c h e m i c a l d i f f e r e n c e s b e t w e e n i n d i v i d u a l b e h a v i o r a l t r a i t s i n t h e a d o l e s c e n t t h a t m a y p r e d i s p o s e t h e m t o i n i t i a t e a n d m a i n t a i n d r u g u s e

PAGE 41

3 1 C h a p t e r 3 C h r o n i c C o c a i n e O r E t h a n o l E x p o s u r e D u r i n g A d o l e s c e n c e A l t e r s N o v e l t y R e l a t e d B e h a v i o r s I n A d u l t h o o d A b s t r a c t A d o l e s c e n c e i s a t i m e o f h i g h r i s k b e h a v i o r a n d i n c r e a s e d e x p l o r a t i o n T h i s d e v e l o p m e n t a l p e r i o d i s m a r k e d b y a g r e a t e r p r o b a b i l i t y t o i n i t i a t e d r u g u s e a n d i s a s s o c i a t e d w i t h a n i n c r e a s e d r i s k t o d e v e l o p a d d i c t i o n a n d a d u l t h o o d d e p e n d e n c y a n d d r u g u s e a t t h i s t i m e i s a s s o c i a t e d w i t h a n i n c r e a s e d r i s k H u m a n a d o l e s c e n t s a r e p r e d i s p o s e d t o w a r d a n i n c r e a s e d l i k e l i h o o d o f r i s k t a k i n g b e h a v i o r s ( Z u c k e r m a n 1 9 8 6 ) i n c l u d i n g d r u g u s e o r i n i t i a t i o n I n t h e p r e s e n t s t u d y a d o l e s c e n t a n i m a l s w e r e e x p o s e d t o t w e n t y d a y s o f e i t h e r s a l i n e ( 0 9 % s o d i u m c h l o r i d e ) c o c a i n e ( 2 0 m g / k g ) o r e t h a n o l ( 1 g / k g ) i p f o l l o w e d b y a f i f t e e n d a y w a s h o u t p e r i o d A l l a n i m a l s w e r e t e s t e d a s a d u l t s o n s e v e r a l b e h a v i o r a l m e a s u r e s i n c l u d i n g l o c o m o t o r a c t i v i t y i n d u c e d b y a n o v e l e n v i r o n m e n t t i m e s p e n t i n t h e c e n t e r o f a n o p e n f i e l d n o v e l t y p r e f e r e n c e a n d n o v e l o b j e c t e x p l o r a t i o n A n i m a l s e x p o s e d t o c o c a i n e d u r i n g a d o l e s c e n c e a n d t e s t e d a s a d u l t s e x h i b i t e d a g r e a t e r l o c o m o t o r r e s p o n s e i n a n o v e l e n v i r o n m e n t s p e n t l e s s t i m e i n t h e c e n t e r o f t h e n o v e l o p e n f i e l d a n d s p e n t l e s s t i m e w i t h a n o v e l o b j e c t r e s u l t s t h a t a r e i n d i c a t i v e o f a s t r e s s o r a n x i o g e n i c r e s p o n s e t o n o v e l t y o r a n o v e l s i t u a t i o n A d o l e s c e n t a n i m a l s c h r o n i c a l l y a d m i n i s t e r e d e t h a n o l a n d t e s t e d a s a d u l t s u n l i k e c o c a i n e e x p o s e d w e r e n o t d i f f e r e n t f r o m c o n t r o l s i n a n o v e l e n v i r o n m e n t i n d i c a t e d b y l o c o m o t o r a c t i v i t y o r t i m e s p e n t w i t h a n o v e l o b j e c t H o w e v e r e t h a n o l e x p o s e d a n i m a l s a p p r o a c h e d t h e n o v e l o b j e c t m o r e s u g g e s t i n g t h a t e x p o s u r e t o e t h a n o l d u r i n g d e v e l o p m e n t m a y r e s u l t i n l e s s i n h i b i t e d b e h a v i o r s d u r i n g a d u l t h o o d T h e d i f f e r e n c e s i n a d u l t b e h a v i o r a l r e s p o n s e s a f t e r d r u g e x p o s u r e d u r i n g a d o l e s c e n c e a r e l i k e l y d u e t o d i f f e r e n c e s i n t h e m e c h a n i s m s o f a c t i o n o f t h e d r u g s a n d s u b s e q u e n t r e w a r d a n d / o r s t r e s s r e s p o n s i v i t y F u t u r e s t u d i e s a r e n e e d e d t o d e t e r m i n e t h e n e u r a l s u b s t r a t e s o f t h e s e l o n g l a s t i n g d r u g i n d u c e d c h a n g e s

PAGE 42

3 2 I n t r o d u c t i o n A d o l e s c e n c e i s a d e v e l o p m e n t a l t i m e p e r i o d t h a t i s c h a r a c t e r i z e d b y t h e o c c u r r e n c e o f h i g h r i s k b e h a v i o r a n d i n c r e a s e d e x p l o r a t i o n T h i s o n t o g e n i c p e r i o d i s u n i q u e a s t h e b r a i n i s u n d e r g o i n g m a n y c h a n g e s t h a t c a n h a v e a l a s t i n g i m p a c t o n b e h a v i o r a n d c o g n i t i v e p r o c e s s i n g ( f o r r e v i e w s e e ( S p e a r 2 0 0 0 ) D r u g u s e i n i t i a t i o n r a t e s a r e h i g h e r d u r i n g t h e a d o l e s c e n t p e r i o d t h a n i n a n y o t h e r d e v e l o p m e n t a l p e r i o d I n g e n e r a l a d u l t s w h o i n i t i a t e d r u g u s e d u r i n g a d o l e s c e n c e a r e m o r e l i k e l y t o h a v e h i g h e r l i f e t i m e r a t e s o f d r u g u s e a n d p r o g r e s s t o d e p e n d e n c y m o r e r a p i d l y t h a n t h o s e w h o b e g a n d r u g u s e i n a d u l t h o o d ( C l a r k D B 1 9 9 8 ; H e l z e r J E 1 9 9 1 ; K a n d e l Y a m a g u c h i & C h e n 1 9 9 2 ) N o v e l t y r e a c t i v i t y / p r e f e r e n c e i s a b e h a v i o r a l t r a i t s t u d i e d i n h u m a n a n d a n i m a l m o d e l s u s e d a s a p r e d i c t o r o f d r u g u s e a n d p o t e n t i a l d e p e n d e n c e A s t r o n g r e l a t i o n s h i p b e t w e e n t h e r e w a r d i n g a s p e c t s o f p s y c h o m o t o r s t i m u l a n t s s e l f a d m i n i s t r a t i o n r a t e s a n d n o v e l t y p r e f e r e n c e h a s b e e n e s t a b l i s h e d i n a n i m a l s ( H o o k s C o l v i n J u n c o s & J u s t i c e 1 9 9 2 ; K l e b a u r B e v i n s S e g a r & B a r d o 2 0 0 1 ) R a t s c l a s s i f i e d a s h i g h r e s p o n d e r s ( H R ) t o n o v e l t y [ i e e x h i b i t g r e a t e r l o c o m o t o r a c t i v i t y i n a n o v e l e n v i r o n m e n t ] e x h i b i t h i g h e r r a t e s o f a m p h e t a m i n e a n d c o c a i n e i n d u c e d l o c o m o t o r a c t i v i t y a n d s e l f a d m i n i s t e r t h e s e d r u g s m o r e r e a d i l y t h a n l o w r e s p o n d e r s ( L R ) t o n o v e l t y r a t s [ i e e x h i b i t d e c r e a s e d l o c o m o t o r a c t i v i t y i n a n o v e l e n v i r o n m e n t ] ( H o o k s J o n e s S m i t h N e i l l & J u s t i c e 1 9 9 1 ) H R r a t s e n g a g e i n g r e a t e r r i s k t a k i n g b e h a v i o r s a n d d e m o n s t r a t e h i g h e r b e h a v i o r a l a n d n e u r o c h e m i c a l a l t e r a t i o n s i n r e s p o n s e t o e n v i r o n m e n t a l s t r e s s o r s o r p h a r m a c o l o g i c a l c h a l l e n g e s ( B e v i n s R A 1 9 9 7 ; K l e b a u r e t a l 2 0 0 1 ) M o r e o v e r d o p a m i n e r g i c r e s p o n s i v i t y d i f f e r s b e t w e e n a d o l e s c e n t a n d a d u l t H R o r L R r a t s ( S t a n s f i e l d & K i r s t e i n 2 0 0 5 ) O v e r a l l t h e s e d a t a i n d i c a t e a n a s s o c i a t i o n b e t w e e n n o v e l t y s e e k i n g a n d r i s k t a k i n g b e h a v i o r s i n d i c a t i n g t h a t h i g h n o v e l t y s e e k i n g i n d i v i d u a l s w i l l b e m o r e l i k e l y t o e n g a g e i n r i s k y b e h a v i o r s t h a t c a n h a v e c o n s i d e r a b l e l o n g t e r m c o n s e q u e n c e s s u c h a s i n i t i a t i n g d r u g u s e T h e c e n t r a l n e r v o u s s y s t e m i s s t i l l d e v e l o p i n g d u r i n g a d o l e s c e n c e a n d i n s u l t s ( e g c h r o n i c d r u g u s e ) t o t h e b r a i n d u r i n g t h i s p e r i o d m a y p l a y a n i m p o r t a n t r o l e i n t h e i n c r e a s e d l i k e l i h o o d t o m a i n t a i n d r u g u s e d u r i n g a d u l t h o o d ( f o r r e v i e w s e e ( S p e a r 2 0 0 0 ) I n a d u l t a n i m a l s r e p e a t e d d r u g e x p o s u r e p r o d u c e s c h a n g e s a n d a d a p t a t i o n s a t a c e l l u l a r l e v e l t h a t a l t e r s t h e

PAGE 43

3 3 f u n c t i o n i n g o f t h e e n t i r e n e u r a l p a t h w a y ( K l e v e n W o o l v e r t o n S c h u s t e r & S e i d e n 1 9 8 8 ) T h e s e c h a n g e s r e s u l t i n t h e d e v e l o p m e n t o f c o m p l e x a d a p t a t i o n s u c h a s t o l e r a n c e d e p e n d e n c e a n d s e n s i t i z a t i o n ( K o o b & L e M o a l 1 9 9 7 ; W i s e 1 9 8 0 ) C h r o n i c c o c a i n e e x p o s u r e r e s u l t s i n f u n c t i o n a l a d a p t a t i o n s s u c h a s i n c r e a s e d c A M P p a t h w a y a c t i v i t y i n c r e a s e d c A M P r e g u l a t o r y e l e m e n t b i n d i n g p r o t e i n ( C R E B ) a n d i n c r e a s e d c h a n g e s i n i m m e d i a t e e a r l y g e n e s ( e g F o s B ) ( N e s t l e r & A g h a j a n i a n 1 9 9 7 ) I n a d d i t i o n c h r o n i c e t h a n o l e x p o s u r e h a s b e e n i m p l i c a t e d w i t h c h a n g e s i n v a r i o u s p o s t r e c e p t o r e v e n t s o f t h e c A M P s i g n a l t r a n s d u c t i o n c a s c a d e ( i e G s p r o t e i n p r o t e i n k i n a s e A a n d C R E B ) ( f o r r e v i e w s e e ( U d d i n & S i n g h 2 0 0 6 ) R a t s i n j e c t e d o n c e a d a y w i t h c o c a i n e s h o w i n c r e a s e d i n h i b i t i o n o f d o p a m i n e ( D A ) u p t a k e ( I z e n w a s s e r & C o x 1 9 9 2 ) w h e r e a s r a t s r e c e i v i n g a c o n t i n u o u s i n f u s i o n o f c o c a i n e e x h i b i t a t t e n u a t e d i n h i b i t i o n o f D A u p t a k e b y c o c a i n e s u g g e s t i n g c h a n g e s i n d u r a t i o n o f d r u g e x p o s u r e s u b s e q u e n t l y i n d u c e d i f f e r e n t i a l n e u r a l c h a n g e s ( I z e n w a s s e r & C o x 1 9 9 2 ) M o r e o v e r r e p e a t e d a d m i n i s t r a t i o n o f c o c a i n e p r o d u c e d s i g n i f i c a n t c h a n g e s i n D A d u r i n g w i t h d r a w a l I n v i v o m i c r o d i a l y s i s s t u d i e s i n t h e N A c c h a v e s h o w n t h a t o n c e s e l f a d m i n i s t r a t i o n o f c o c a i n e h a s e n d e d b a s a l D A l e v e l s d e c r e a s e s i g n i f i c a n t l y d u r i n g t h i s w i t h d r a w a l p e r i o d ( P a r s o n s S m i t h & J u s t i c e 1 9 9 1 ) . T a k e n t o g e t h e r t h e s e s t u d i e s i n a d u l t a n i m a l s s h o w t h a t r e p e a t e d c o c a i n e a n d e t h a n o l a d m i n i s t r a t i o n r e s u l t s i n c o m p l e x c h a n g e s i n t h e D A m e s o l i m b i c p a t h w a y a n d m o l e c u l a r a n d c e l l u l a r c h a n g e s i n t h e b r a i n t h a t c o n t i n u e l o n g a f t e r d r u g u s e h a s s t o p p e d T h e s e c h a n g e s c o u l d s u b s e q u e n t l y i m p a c t b e h a v i o r a l p h e n o t y p e s a n d l e a d t o a g r e a t e r v u l n e r a b i l i t y t o d r u g d e p e n d e n c y E n d u r i n g c h a n g e s i n s u s t a i n e d a t t e n t i o n a n d a n h e d o n i a a f t e r c h r o n i c a d o l e s c e n t e t h a n o l e x p o s u r e h a v e r e c e n t l y b e e n r e p o r t e d ( S l a w e c k i 2 0 0 6 ) A d d i t i o n a l l y a d o l e s c e n t e t h a n o l c o n s u m p t i o n i m p a i r s t o n e c o n d i t i o n i n g i n b o t h m a l e a n d f e m a l e r a t s w h e r e a s a d u l t a d m i n i s t r a t i o n h a d n o l o n g t e r m e f f e c t s ( S m i t h e t a l 2 0 0 6 ) T h e s e s t u d i e s a r e a m o n g t h e f i r s t t o i d e n t i f y b e h a v i o r a l d e f i c i t s i n a d u l t h o o d r e s u l t i n g f r o m c h r o n i c e t h a n o l e x p o s u r e i n a d o l e s c e n c e T o e x a m i n e l o n g l a s t i n g e f f e c t s o f c h r o n i c d r u g e x p o s u r e d u r i n g a d o l e s c e n c e o n n o v e l t y i n d u c e d b e h a v i o r i n a d u l t h o o d t h e p r e s e n t s t u d y a s s e s s e d r e s p o n s e s t o a n o v e l c o n t e x t o r n o v e l o b j e c t i n a f a m i l i a r e n v i r o n m e n t N o v e l t y r e a c t i v i t y w a s a s s e s s e d u s i n g l o c o m o t o r a c t i v i t y i n t h e n o v e l e n v i r o n m e n t ( i e t o t a l d i s t a n c e m o v e d o n t r i a l 1 ) t o t a l t i m e s p e n t i n c e n t e r o f t h e o p e n f i e l d

PAGE 44

3 4 n o v e l t y p r e f e r e n c e ( i e t i m e s p e n t w i t h t h e n o v e l o b j e c t ) a n d n o v e l o b j e c t e x p l o r a t i o n ( i e t o t a l n u m b e r o f a p p r o a c h e s t o t h e n o v e l o b j e c t ) T h e p u r p o s e o f t h i s s t u d y w a s t o d e t e r m i n e l o n g t e r m b e h a v i o r a l e f f e c t s o f a d o l e s c e n t e x p o s u r e t o e t h a n o l o r c o c a i n e f o l l o w i n g w i t h d r a w a l i n t o a d u l t h o o d T h e p u r p o s e o f t h e p r e s e n t s t u d y w a s t o d e t e r m i n e l o n g l a s t i n g b e h a v i o r a l d i f f e r e n c e s i n a d u l t a n i m a l s a f t e r r e p e a t e d e t h a n o l o r c o c a i n e a d m i n i s t r a t i o n d u r i n g a d o l e s c e n c e M e t h o d s F o r t y m a l e S p r a g u e D a w l e y ( H a r l a n L a b o r a t o r i e s I n d i a n a p o l i s I N ) r a t s o f f s p r i n g o f e s t a b l i s h e d b r e e d i n g p a i r s i n t h e l a b o r a t o r y ( U n i v e r s i t y o f S o u t h F l o r i d a T a m p a ) w e r e p o s t n a t a l d a y ( P N D ) 3 0 ( = 1 3 4 g r a m s ) a t t h e b e g i n n i n g o f t h e s t u d y N o m o r e t h a n o n e m a l e p e r l i t t e r p e r a g e w a s u s e d i n a g i v e n c o n d i t i o n P u p s w e r e s e x e d a n d c u l l e d t o 1 0 p u p s p e r l i t t e r o n P N D 1 P u p s r e m a i n e d h o u s e d w i t h t h e i r r e s p e c t i v e d a m s i n a t e m p e r a t u r e a n d h u m i d i t y c o n t r o l l e d v i v a r i u m o n a 1 2 : 1 2 h l i g h t : d a r k c y c l e ( 0 7 : 0 0 h / 1 9 : 0 0 h ) u n t i l P N D 2 1 o n P N D 2 1 p u p s w e r e w e a n e d a n d m a l e l i t t e r m a t e s w e r e g r o u p h o u s e d t h r o u g h o u t t h e e n t i r e e x p e r i m e n t A n i m a l s w e r e e x p e r i m e n t a l l y n a i v e u n t i l t h e b e g i n n i n g o f t h e s t u d y ( P N D 3 0 ) T h e c a r e a n d u s e o f a n i m a l s w a s i n a c c o r d a n c e w i t h l o c a l s t a n d a r d s s e t b y t h e I n s t i t u t i o n a l A n i m a l C a r e a n d U s e C o m m i t t e e a n d t h e N I H G u i d e f o r t h e C a r e a n d U s e o f L a b o r a t o r y A n i m a l s ( H e a l t h 1 9 8 9 ) D r u g P r e t r e a t m e n t : F o u r e x p e r i m e n t a l g r o u p s w e r e i n c l u d e d i n t h i s s t u d y B e g i n n i n g o n P N D 3 0 a n i m a l s w e r e i n j e c t e d o n c e p e r d a y w i t h e i t h e r s a l i n e [ 0 9 % s o d i u m c h l o r i d e i p n = 9 ] c o c a i n e h y d r o c h l o r i d e [ 2 0 0 m g / k g i p n = 1 0 ] o r e t h a n o l [ 1 0 g / k g i p n = 9 ] i n t h e i r h o m e c a g e s f r o m P N D 3 0 t o 5 0 T o i n s u r e i n j e c t i o n h a n d l i n g h a d n o e f f e c t o n s a l i n e c o n t r o l s a n a v e c o n t r o l g r o u p [ n = 9 ] w a s i n c l u d e d t h a t r e m a i n e d u n i n j e c t e d f o r t h o s e 2 0 d a y s F o l l o w i n g 2 0 d a y s o f d r u g e x p o s u r e a n i m a l s w e r e w i t h d r a w n i n t o a d u l t h o o d ( P N D 5 1 6 9 ) w h e n t h e y w e r e t e s t e d f o r n o v e l t y p r e f e r e n c e P r o c e d u r e : B e g i n n i n g o n P N D 6 6 a n i m a l s w e r e t e s t e d o n a b l a c k p l a s t i c c i r c u l a r p l a t f o r m ( 1 1 6 c m d i a m e t e r ) s t a n d i n g 7 0 c m f r o m t h e g r o u n d w i t h a w h i t e p l a s t i c b a r r i e r ( 4 8 c m h e i g h t ) e n c l o s i n g t h e a r e n a ( 1 0 0 c m d i a m e t e r ) A v i d e o c a m e r a w a s s u s p e n d e d d i r e c t l y o v e r t h e t a b l e a n d r e c o r d e d t h e a n i m a l s b e h a v i o r u s i n g a N o l d u s B e h a v i o r a l T r a c k i n g S y s t e m ( N o l d u s N e t h e r l a n d s )

PAGE 45

3 5 O v e r a p e r i o d o f f o u r c o n s e c u t i v e d a y s e a c h r a t ( P N D 6 6 6 9 ) w a s p l a c e d i n t h e o p e n f i e l d i n o n e o f f o u r r a n d o m l y s e l e c t e d z o n e s a n d a l l o w e d t o f r e e l y e x p l o r e t h e n o v e l e n v i r o n m e n t f o r f i v e m i n u t e s T h i s p r o c e d u r e w a s p e r f o r m e d t w i c e a d a y f o r a t o t a l o f 8 h a b i t u a t i o n t r i a l s I m m e d i a t e l y f o l l o w i n g t h e 8 t h t r i a l a n i m a l s w e r e r e m o v e d f o r 1 m i n u t e w h i l e a s i n g l e n o v e l o b j e c t ( a p p r o x i m a t e l y 1 6 c m h i g h ) w a s a t t a c h e d t o t h e c e n t e r o f t h e t a b l e ( t r i a l 9 ) R a t s w e r e p l a c e d i n a r a n d o m z o n e a n d a l l o w e d t o e x p l o r e t h e f a m i l i a r e n v i r o n m e n t a n d n o v e l o b j e c t f o r f i v e m i n u t e s L o c o m o t o r a c t i v i t y i n d u c e d b y a n o v e l e n v i r o n m e n t ( i e t o t a l d i s t a n c e m o v e d ( T D M ) o n t r i a l 1 ) t i m e s p e n t i n t h e c e n t e r o f a n o p e n f i e l d n o v e l t y p r e f e r e n c e ( i e t i m e s p e n t i n p r o x i m i t y o f t h e n o v e l o b j e c t ) a n d n o v e l o b j e c t e x p l o r a t i o n ( i e f r e q u e n c y t o a p p r o a c h t h e n o v e l o b j e c t ) w e r e m e a s u r e d N o v e l t y p r e f e r e n c e w a s d e f i n e d a s t i m e s p e n t w i t h i n 1 0 1 6 c m o f t h e o b j e c t o n t r i a l 9 D a t a A n a l y s e s : D a t a a n a l y s e s w e r e p e r f o r m e d w i t h G r a p h p a d P r i s m ( G r a p h p a d C A ) T h e d a t a w e r e e x p r e s s e d a s t h e m e a n s + / S E M a n d t h e s i g n i f i c a n c e l e v e l w a s s e t a t P = 0 0 5 T t e s t s r e v e a l e d t h a t n a v e a n d s a l i n e p r e t r e a t e d a n i m a l s d i d n o t d i f f e r o n a l l m e a s u r e s o f a c t i v i t y [ t ( 1 3 ) = 0 8 7 6 p > 0 0 5 a n d t ( 1 5 ) = 0 7 0 7 p > 0 0 5 r e s p e c t i v e l y ] t h e r e f o r e n a v e a n d s a l i n e a n i m a l s w e r e g r o u p e d f o r a l l s u b s e q u e n t a n a l y s e s L o c o m o t o r a c t i v i t y i n d u c e d b y a n o v e l e n v i r o n m e n t ( i e T D M o n t r i a l 1 ) w a s a n a l y z e d u s i n g t w o w a y r e p e a t e d m e a s u r e s A N O V A w i t h s u b s e q u e n t P L S D p o s t h o c a n a l y s e s t o d e t e r m i n e d i f f e r e n c e s a c r o s s t i m e p o i n t s a n d d r u g c o n d i t i o n s M o r e o v e r t h r e e s e p a r a t e o n e w a y A N O V A w e r e p e r f o r m e d o n t i m e s p e n t i n t h e c e n t e r o f a n o p e n f i e l d n o v e l t y p r e f e r e n c e ( i e t i m e s p e n t w i t h t h e n o v e l o b j e c t ) a n d n o v e l o b j e c t e x p l o r a t i o n ( i e f r e q u e n c y t o a p p r o a c h a n o v e l o b j e c t ) t o a s s e s s t h e e f f e c t s o f a d o l e s c e n t d r u g e x p o s u r e S u b s e q u e n t p o s t h o c a n a l y s e s ( D u n n e t t s ) w e r e u s e d t o i s o l a t e d i f f e r e n c e s b e t w e e n d r u g c o n d i t i o n s R e s u l t s C o c a i n e p r e t r e a t m e n t : T h e p r e s e n t f i n d i n g s d e m o n s t r a t e t h a t a n i m a l s p r e t r e a t e d w i t h c o c a i n e d u r i n g a d o l e s c e n c e e x h i b i t e d s i g n i f i c a n t l y g r e a t e r l o c o m o t o r a c t i v i t y i n d u c e d b y a n o v e l e n v i r o n m e n t ( i e T D M ) d u r i n g t h e f i r s t m i n u t e o f e x p o s u r e t o t h e n o v e l e n v i r o n m e n t t h a n d i d n a v e / s a l i n e p r e t r e a t e d a n i m a l s [ F ( 4 3 0 ) = 1 6 7 1 p < 0 0 5 ] a n d s p e n t s i g n i f i c a n t l y l e s s t i m e i n t h e c e n t e r o f t h e o p e n f i e l d i n t h e f i r s t m i n u t e t h a n d i d n a v e / s a l i n e a n i m a l s [ F ( 2 3 4 ) = 6 4 9 8 p < 0 0 5

PAGE 46

3 6 d D ( 2 3 4 ) = 1 8 5 ] N o d i f f e r e n c e s a c r o s s l o c o m o t o r a c t i v i t y w e r e d e t e c t e d f o l l o w i n g t h e f i r s t m i n u t e o f e x p o s u r e T h e r e f o r e c h r o n i c e x p o s u r e t o c o c a i n e d u r i n g a d o l e s c e n c e i n c r e a s e s n o v e l t y i n d u c e d l o c o m o t o r a c t i v i t y i m m e d i a t e l y f o l l o w i n g e x p o s u r e t o a n o v e l e n v i r o n m e n t a n d d e c r e a s e s t i m e s p e n t i n t h e c e n t e r c o m p a r e d t o t h e p e r i p h e r y o f t h e o p e n f i e l d i n a d u l t h o o d ( s e e f i g u r e 9 & 1 0 ) F i g u r e 9 : A d o l e s c e n t a n i m a l s p r e t r e a t e d w i t h c o c a i n e ( g r e y s q u a r e ) m o v e d s i g n i f i c a n t l y m o r e d u r i n g t h e f i r s t m i n u t e o f t h e f i r s t e x p o s u r e t o t h e n o v e l e n v i r o n m e n t a s a d u l t s t h a n d i d n a v e / s a l i n e ( b l a c k t r i a n g l e ) o r e t h a n o l p r e t r e a t e d a n i m a l s ( d a s h e d l i n e ) = d i f f e r s f r o m n a v e / s a l i n e o r e t h a n o l

PAGE 47

3 7 F i g u r e 1 0 : A d o l e s c e n t a n i m a l s p r e t r e a t e d w i t h e t h a n o l ( h a t c h e d l i n e s ) o r c o c a i n e ( h o r i z o n t a l l i n e s ) s p e n t s i g n i f i c a n t l y l e s s t i m e i n t h e c e n t e r o f t h e o p e n f i e l d a s a d u l t s c o m p a r e d t o n a v e / s a l i n e a n i m a l s = d i f f e r s f r o m n a v e / s a i n e W h e n t e s t e d f o r n o v e l t y p r e f e r e n c e a n i m a l s p r e t r e a t e d w i t h c o c a i n e d u r i n g a d o l e s c e n c e s p e n t s i g n i f i c a n t l y l e s s t i m e w i t h t h e n o v e l o b j e c t ( i e d e c r e a s e d n o v e l t y p r e f e r e n c e ) c o m p a r e d t o n a v e / s a l i n e o r e t h a n o l p r e t r e a t e d a d u l t a n i m a l s [ F ( 2 3 1 ) = 3 3 0 6 p < 0 0 5 ] [ d D ( 2 3 1 ) = 2 1 9 5 ] b u t d i d n o t d i f f e r i n n o v e l o b j e c t e x p l o r a t i o n ( i e f r e q u e n c y t o a p p r o a c h t h e n o v e l o b j e c t ) c o m p a r e d t o s a l i n e / n a v e o r e t h a n o l p r e t r e a t e d r a t s T h e r e f o r e c h r o n i c c o c a i n e d u r i n g a d o l e s c e n c e r e s u l t s i n a d u l t a n i m a l s w h o s p e n d l e s s t i m e i n t e r a c t i n g w i t h a n o v e l s t i m u l u s c o m p a r e d t o n a v e / s a l i n e o r e t h a n o l p r e t r e a t e d a d o l e s c e n t s ( s e e f i g u r e 1 1 ) B e c a u s e c o c a i n e e x e r t s a n o r e x i c e f f e c t s t h a t m i g h t a f f e c t a c t i v i t y m e a s u r e s w e i g h t s w e r e a n a l y z e d a c r o s s p r e t r e a t m e n t c o n d i t i o n s R e s u l t s i n d i c a t e t h a t c h r o n i c c o c a i n e e x p o s u r e d u r i n g a d o l e s c e n c e d i d n o t s i g n i f i c a n t l y a l t e r g r o w t h a n d t h e r e f o r e g r o w t h r e s t r i c t i o n i s a n u n l i k e l y c a u s e o f t h e o b s e r v e d d i f f e r e n c e s i n n o v e l t y r e a c t i v i t y [ t ( 3 8 ) = 0 2 9 3 6 p > 0 0 5 ] ( s e e f i g u r e 1 2 ) F i g u r e 1 1 : A d o l e s c e n t a n i m a l s p r e t r e a t e d w i t h c o c a i n e ( h o r i z o n t a l l i n e s ) s p e n t s i g n i f i c a n t l y l e s s t i m e w i t h t h e n o v e l o b j e c t o n t r i a l 9 a s a d u l t s c o m p a r e d t o n a v e / s a l i n e ( w h i t e b a r ) o r e t h a n o l p r e t r e a t e d a n i m a l s ( h a t c h e d l i n e s ) = d i f f e r s f r o m n a v e / s a l i n e o r e t h a n o l

PAGE 48

3 8 F i g u r e 1 2 : A d o l e s c e n t e x p o s u r e t o c o c a i n e c o m p a r e d t o s a l i n e d o e s n o t s i g n i f i c a n t l y r e s t r i c t g r o w t h d u e t o a n o r e x i c e f f e c t s o f h i g h d o s e s o f c o c a i n e E t h a n o l p r e t r e a t m e n t : A n i m a l s e x p o s e d t o c h r o n i c e t h a n o l d u r i n g a d o l e s c e n c e s p e n t s i g n i f i c a n t l y l e s s t i m e i n t h e c e n t e r o f t h e o p e n f i e l d o n t r i a l 1 [ F ( 2 3 4 ) = 6 4 9 8 p < 0 0 5 ] a n d e x h i b i t e d g r e a t e r n o v e l o b j e c t e x p l o r a t i o n t h a n d i d n a v e / s a l i n e a n i m a l s o r t h o s e e x p o s e d t o c o c a i n e d u r i n g a d o l e s c e n c e [ F ( 2 3 0 ) = 3 7 7 5 p < 0 0 5 ] [ d D ( 2 3 0 ) = 3 8 2 5 ] a n d c o m p a r e d t o n a v e / s a l i n e p r e t r e a t e d a n i m a l s A d d i t i o n a l l y a l c o h o l p r e t r e a t e d a n i m a l s d i d n o t d i f f e r i n l o c o m o t o r a c t i v i t y i n d u c e d b y a n o v e l e n v i r o n m e n t n o v e l t y p r e f e r e n c e o r t o t a l d i s t a n c e m o v e d o n t e s t c o m p a r e d t o s a l i n e / n a v e o r c o c a i n e p r e t r e a t e d r a t s C h r o n i c e t h a n o l e x p o s u r e d u r i n g a d o l e s c e n c e i n c r e a s e s t h e t e n d e n c y o f a n i m a l s t o e n g a g e i n m o r e e x p l o r a t o r y o r n o v e l t y s e e k i n g b e h a v i o r s ( s e e f i g u r e 1 0 & 1 3 )

PAGE 49

3 9 F i g u r e 1 3 : P r e t r e a t m e n t w i t h e t h a n o l ( h a t c h e d l i n e s ) r e s u l t s i n s i g n i f i c a n t l y m o r e a p p r o a c h e s t o a n o v e l o b j e c t d u r i n g a d u l t h o o d t h a n n a v e / s a l i n e ( w h i t e b a r ) o r c o c a i n e ( h o r i z o n t a l l i n e s ) p r e t r e a t e d a n i m a l s = d i f f e r s f r o m n a v e / s a l i n e o r c o c a i n e H i g h & l o w n o v e l t y p r e f e r e n c e : T o a s s e s s t h e e f f e c t s o f a d o l e s c e n t d r u g e x p o s u r e o n t h e p h e n o t y p i c e x p r e s s i o n o f n o v e l t y r e a c t i v i t y i n a d u l t h o o d a m e d i a n s p l i t w a s p e r f o r m e d o n a l l a n i m a l s a n d t h e d i s t r i b u t i o n o f p h e n o t y p e s a s s e s s e d f o r e a c h t r e a t m e n t I n t e r e s t i n g l y a d o l e s c e n t a n i m a l s p r e t r e a t e d w i t h c o c a i n e h a d f e w e r L R f o r b o t h n o v e l t y p r e f e r e n c e a n d n o v e l o b j e c t e x p l o r a t i o n ( 3 7 % a n d 3 0 % r e s p e c t i v e l y ) t h a n H R ( 6 3 % a n d 7 0 % r e s p e c t i v e l y ) I n c o n t r a s t a d o l e s c e n t c o c a i n e p r e t r e a t e d a n i m a l s h a d f e w e r L R f o r l o c o m o t o r a c t i v i t y i n d u c e d b y a n o v e l e n v i r o n m e n t c o m p a r e d t o H R ( 3 3 % a n d 6 6 % r e s p e c t i v e l y ) T h i s d e m o n s t r a t e s t h a t i n b o t h t h e n o v e l t y p r e f e r e n c e a n d n o v e l o b j e c t e x p l o r a t i o n b e h a v i o r a l m e a s u r e s r e p e a t e d c o c a i n e d u r i n g a d o l e s c e n c e p r o d u c e s a p r e d i s p o s i t i o n t o w a r d s L R i n a d u l t h o o d w h e r e a s a n i m a l s e x h i b i t a t e n d e n c y t o w a r d s b e i n g a H R w h e n m e a s u r e d o n n o v e l e n v i r o n m e n t l o c o m o t o r a c t i v i t y ( s e e t a b l e 1 )

PAGE 50

4 0 T a b l e 1 : A d o l e s c e n t e x p o s u r e t o c o c a i n e p r e d i s p o s e s a g r e a t e r p e r c e n t a g e o f a d u l t a n i m a l s t o b e c o n s i d e r e d L R m e a s u r e d b y n o v e l t y p r e f e r e n c e a n d n o v e l o b j e c t e x p l o r a t i o n D i s c u s s i o n P r e v i o u s w o r k i n h u m a n s h a s d e m o n s t r a t e d t h a t i n d i v i d u a l s w h o a b u s e d r u g s d u r i n g a d o l e s c e n c e a r e m o r e l i k e l y t o b e d e p e n d e n t o n d r u g s i n a d u l t h o o d ( C l a r k D B 1 9 9 8 ) I n a d d i t i o n n o v e l t y p r e f e r e n c e h a s b e e n d e m o n s t r a t e d t o b e i n d i c a t i v e o f a f a c i l i t a t e d a c q u i s i t i o n o f d r u g u s e ( K l e b a u r e t a l 2 0 0 1 ) T h e a i m o f t h e p r e s e n t s t u d y w a s t o e x a m i n e c h r o n i c d r u g e x p o s u r e ( e g c o c a i n e o r e t h a n o l ) d u r i n g a d o l e s c e n c e o n t h e s u b s e q u e n t n o v e l t y i n d u c e d a c t i v i t y ( e g T D M o n t r i a l 1 a n d t i m e s p e n t i n t h e c e n t e r o f t h e o p e n f i e l d ) a n d n o v e l t y p r e f e r e n c e ( e g t i m e s p e n t a n d a p p r o a c h e s ) i n a d u l t h o o d

PAGE 51

4 1 T h e p r e s e n t d a t a p r o v i d e e v i d e n c e f o r l o n g t e r m b e h a v i o r a l c h a n g e s t h a t e n d u r e a f t e r c h r o n i c d r u g a d m i n i s t r a t i o n d u r i n g a d o l e s c e n c e R e p e a t e d e x p o s u r e t o c o c a i n e d u r i n g a d o l e s c e n c e m o d i f i e s t h e n o v e l t y i n d u c e d b e h a v i o r a l p h e n o t y p e i n a d u l t h o o d B o t h t h e n o v e l t y p r e f e r e n c e a n d n o v e l o b j e c t e x p l o r a t i o n b e h a v i o r a l m e a s u r e s f o l l o w i n g r e p e a t e d c o c a i n e d u r i n g a d o l e s c e n c e p r o d u c e s a p r e d i s p o s i t i o n t o w a r d s L R i n a d u l t h o o d w h e r e a s a n i m a l s e x h i b i t a t e n d e n c y t o w a r d s b e i n g a H R w h e n m e a s u r e d o n n o v e l e n v i r o n m e n t l o c o m o t o r a c t i v i t y ; s u g g e s t i n g t h a t a n i m a l s a r e m o r e a t r i s k t o e n g a g e i n d r u g u s e i n a d u l t h o o d a f t e r a d o l e s c e n t d r u g e x p o s u r e d u e t o a n a l t e r a t i o n i n t h e b e h a v i o r a l p h e n o t y p e t h a t i n c r e a s e s t h e v u l n e r a b i l i t y t o e n g a g e i n d r u g u s e I m p o r t a n t l y a d u l t a n i m a l s e x p o s e d t o c o c a i n e d u r i n g a d o l e s c e n c e e x h i b i t e d g r e a t e r l o c o m o t o r a c t i v i t y i n d u c e d b y a n o v e l e n v i r o n m e n t d u r i n g t h e f i r s t m i n u t e o f e x p o s u r e d e c r e a s e d t i m e s p e n t i n t h e c e n t e r o f a n o v e l e n v i r o n m e n t a n d d e c r e a s e d n o v e l t y p r e f e r e n c e w h i c h m a y b e i n d i c a t i v e o f i n c r e a s e d s t r e s s o r a n x i e t y o r e n h a n c e d n e o p h o b i a i n a d u l t h o o d a f t e r a d o l e s c e n t c o c a i n e V a n d e n B u u s e e t a l ( v a n d e n B u u s e V a n A c k e r F l u t t e r t & D e K l o e t 2 0 0 1 ) h a v e d e m o n s t r a t e d t h a t e x p o s u r e t o t h e n o v e l t y o f a n o p e n f i e l d c a u s e s a n i n c r e a s e i n b l o o d p r e s s u r e h e a r t r a t e b o d y t e m p e r a t u r e a n d e x p l o r a t o r y l o c o m o t o r a c t i v i t y r e s u l t s i n d i c a t e t h a t a n i n c r e a s e i n l o c o m o t o r a c t i v i t y i n a n o v e l e n v i r o n m e n t i s s t r e s s f u l o r a n x i o g e n i c C o c a i n e h a s b e e n s h o w n t o p r o d u c e a n x i e t y i n h u m a n a n d a n i m a l m o d e l s e i t h e r d u r i n g c o c a i n e a d m i n i s t r a t i o n o r d u r i n g w i t h d r a w a l I n c r e a s e d a v e r s i o n f o r t h e i l l u m i n a t e d a r e a o f t h e m o u s e b l a c k a n d w h i t e t e s t b o x m o d e l a f t e r c o c a i n e e x p o s u r e w a s d e m o n s t r a t e d b y C o s t a l l a n d c o l l e a g u e s ( C o s t a l l B 1 9 8 9 ) i n a d d i t i o n t o i n c r e a s e d d e f e n s i v e w i t h d r a w a l i n r a t s a f t e r c o c a i n e e x p o s u r e ( Y a n g G o r m a n D u n n & G o e d e r s 1 9 9 2 ) a n d a d e c r e a s e i n t h e n u m b e r o f e n t r i e s i n t o a n d t i m e s p e n t i n t h e o p e n a r m s o f a n e l e v a t e d p l u s m a z e i n m i c e ( Y a n g e t a l 1 9 9 2 ) M o r e o v e r f o l l o w i n g w i t h d r a w a l f r o m r e p e a t e d c o c a i n e a n i m a l s d e m o n s t r a t e d a n i n c r e a s e i n a n x i o g e n i c r e s p o n s e s i n t h e e l e v a t e d p l u s m a z e ( S a r n y a i e t a l 1 9 9 5 ) a n d e n h a n c e d s t a r t l e i n d u c e d u l t r a s o n i c d i s t r e s s v o c a l i z a t i o n s ( B a r r o s H M 1 9 9 6 ) T h e s e d a t a a r e s o m e w h a t c o u n t e r i n t u i t i v e a s c o c a i n e u s e a n d a b s t i n e n c e c a n i n d u c e a n x i e t y i n h u m a n s a n d a n x i o g e n i c r e s p o n s e s i n a n i m a l s a n d t h e r e f o r e m a y d e c r e a s e t h e a p p e t i t i v e v a l u e o r m o t i v a t i o n f o r t h e d r u g S o m e r e s e a r c h e r s h a v e s p e c u l a t e d t h a t t h e c o n t r o l l e d a c t i v a t i o n o f t h e h y p o t h a l a m i c p i t u i t a r y

PAGE 52

4 2 a d r e n a l ( H P A ) a x i s m a y s e r v e a s a n a r o u s i n g s t i m u l u s t o t h e a n i m a l v e r y m u c h l i k e n o v e l t y s e e k i n g b e h a v i o r s ( G o e d e r s 2 0 0 2 ) I m p o r t a n t l y t h e s e s t u d i e s o n l y i n v e s t i g a t e d t h e s h o r t t e r m e f f e c t s o f w i t h d r a w a l a f t e r d r u g e x p o s u r e w h e r e a s t h e c u r r e n t s t u d y e x a m i n e d a t a l o n g e r w i t h d r a w a l p e r i o d F u t u r e s t u d i e s s h o u l d i n v e s t i g a t e a d d i t i o n a l l o n g t e r m b e h a v i o r a l c h a n g e s i n c l u d i n g a n x i e t y r e l a t e d b e h a v i o r a l m e a s u r e s a f t e r c e s s a t i o n o f c h r o n i c c o c a i n e e x p o s u r e T h e p r e s e n t s t u d y a l s o e s t a b l i s h e d t h a t a d u l t s w h o w e r e c h r o n i c a l l y t r e a t e d w i t h e t h a n o l d u r i n g a d o l e s c e n c e s p e n t l e s s t i m e i n t h e c e n t e r o f t h e o p e n f i e l d d u r i n g t h e f i r s t m i n u t e o f t r i a l 1 a n d h a d s i g n i f i c a n t l y g r e a t e r n o v e l o b j e c t e x p l o r a t i o n h o w e v e r t h e s e a n i m a l s d i d n o t e x h i b i t a g e n e r a l i n c r e a s e i n l o c o m o t o r a c t i v i t y w h i l e t h e n o v e l o b j e c t w a s p r e s e n t T h e s e r e s u l t s s u g g e s t t h a t e x p o s u r e t o e t h a n o l d u r i n g d e v e l o p m e n t m a y r e s u l t i n l e s s i n h i b i t e d b e h a v i o r s d u r i n g a d u l t h o o d a n d n o t j u s t a g e n e r a l n o n s p e c i f i c i n c r e a s e i n l o c o m o t o r a c t i v i t y I n h u m a n s s e v e r a l r e s e a r c h e r s h a v e e f f e c t i v e l y e s t a b l i s h e d a r e l a t i o n s h i p b e t w e e n n o v e l t y a n d / o r i m p u l s i v e b e h a v i o r s a n d a l c o h o l i s m ( D o m G 2 0 0 6 ) H o w e v e r i t c a n b e d i f f i c u l t t o e s t a b l i s h w h e t h e r h i g h r e s p o n d e r s t o n o v e l t y p r e c e d e a l c o h o l u s e o r a r e t h e r e s u l t o f c h r o n i c a l c o h o l u s e T h e s e d a t a a r e i n t e r e s t i n g a s i t s e e m s t h a t d e p e n d i n g o n t h e m e c h a n i s m o f a c t i o n o f t h e d r u g a d i f f e r e n t s e t o f b e h a v i o r a l r e s p o n s e s a r e r e v e a l e d T h i s i s l i k e l y d u e i n p a r t t o d i f f e r e n c e s i n t h e n e u r o t r a n s m i t t e r s y s t e m s a f f e c t e d F o r e x a m p l e c o c a i n e i s a s t r o n g c a t e c h o l a m i n e r e u p t a k e i n h i b i t o r a n d h a s b e e n s h o w n t o a l t e r r e s p o n s e s i n t h e H P A a x i s ( K u h n & F r a n c i s 1 9 9 7 ) A l t e r n a t i v e l y e t h a n o l n o t o n l y a f f e c t s D A b u t a l s o i m p a c t s G A B A a n d l o n g t e r m e t h a n o l u s e i n a d u l t s c a u s e s a n o v e r a l l i n h i b i t i o n o f t h e C N S L o n g t e r m e x p o s u r e t o d r u g s o f a b u s e d u r i n g a d o l e s c e n c e m a y p e r m a n e n t l y a l t e r n e u r o c i r c u i t r y m a k i n g a n i m a l s m o r e v u l n e r a b l e t o d r u g u s e o r r e l a p s e i n a d u l t h o o d p o s s i b l y d u e t o b e h a v i o r a l c h a r a c t e r i s t i c s t h a t f a c i l i t a t e t h i s a c t i o n T h e p r e s e n t d a t a d e m o n s t r a t e t h a t a d o l e s c e n t a n i m a l s e x p o s e d t o d r u g s o f a b u s e e x h i b i t d i f f e r e n t i a l b e h a v i o r a l r e a c t i v i t y i n r e s p o n s e t o n o v e l t y a s a d u l t s h o w e v e r t h e c u r r e n t s t u d y o n l y e x a m i n e d a m o d e r a t e w a s h o u t p e r i o d ( i e 1 6 d a y s ) ; i t i s s p e c u l a t e d t h a t t h e s e b e h a v i o r a l e f f e c t s a r e l a s t i n g a n d w i l l e n d u r e t h r o u g h o u t a d u l t h o o d h o w e v e r f u t u r e s t u d i e s a r e n e e d e d t o d e t e r m i n e i f t h i s i s t h e c a s e I m p o r t a n t l y n o t o n l y h a v e d i f f e r e n c e s b e e n o b s e r v e d b e t w e e n m a l e

PAGE 53

4 3 a n d f e m a l e r a t s i n a n o v e l o b j e c t c o n d i t i o n e d p l a c e p r e f e r e n c e p a r a d i g m ( D o u g l a s V a r l i n s k a y a & S p e a r 2 0 0 3 ) ; L R a n d H R m a l e a n d f e m a l e r a t s d i f f e r i n t h e a c q u i s i t i o n o f s u c r o s e r e i n f o r c e d r e s p o n d i n g ( K l e b a u r e t a l 2 0 0 1 ) s t r e s s i n g t h e i m p o r t a n c e t h a t f u t u r e s t u d i e s s h o u l d a d d r e s s d i f f e r e n c e s b e t w e e n m a l e a n d f e m a l e a n i m a l s ( p o s s i b l y d u e t o e s t r o u s ) a n d t h e i r r e s p o n s i v i t y t o n o v e l t y a n d d r u g s o f a b u s e N o v e l t y p r e f e r e n c e a n d r i s k t a k i n g b e h a v i o r s h a v e b e e n a s s o c i a t e d w i t h b o t h a n i n c r e a s e d p r o p e n s i t y t o s e l f a d m i n i s t e r d r u g s o f a b u s e a n d i n c r e a s e d r u g i n t a k e ( B e v i n s R A 1 9 9 7 ; H o o k s e t a l 1 9 9 1 ) T h e c u r r e n t s t u d y d e m o n s t r a t e s t h a t c h r o n i c a d o l e s c e n t e x p o s u r e t o a l c o h o l m a y i n c r e a s e r e s p o n d i n g t o n o v e l t y a s m e a s u r e d b y n o v e l o b j e c t e x p l o r a t i o n w h i c h s u b s e q u e n t l y m a y r e n d e r t h e a n i m a l m o r e l i k e l y t o e n g a g e i n c o n t i n u e d d r u g u s e [ i e r e l a p s e ( s e e f i g u r e 5 ) ] H o w e v e r t h e s e e t h a n o l p r e t r e a t e d a d o l e s c e n t s a l s o s p e n t l e s s t i m e i n t h e c e n t e r o f a n o p e n f i e l d o n t r i a l 1 c o m p a r e d t o n a v e o r s a l i n e p r e t r e a t e d a n i m a l s s u g g e s t i n g t h a t t h e s e a n i m a l s m a y b e m o r e a n x i o u s i n t h e n o v e l e n v i r o n m e n t Y o u n g a n i m a l s e x p o s e d t o s t r e s s ( i e m a t e r n a l s e p a r a t i o n ) e x h i b i t e d g r e a t e r e t h a n o l i n t a k e a s a d u l t s a s w e l l a s e x h i b i t i n g g r e a t e r s t r e s s r e s p o n s e s ( H u o t T h r i v i k r a m a n M e a n e y & P l o t s k y 2 0 0 1 ; P l o j R o m a n & N y l a n d e r 2 0 0 3 ) s u g g e s t i n g t h a t t h e r e i n f o r c i n g e f f i c a c y o f e t h a n o l i n c r e a s e s i n a n i m a l s m o r e r e a c t i v e t o s t r e s s I n t e r e s t i n g l y c h r o n i c a d o l e s c e n t e x p o s u r e t o c o c a i n e p r o d u c e d i n c r e a s e d l o c o m o t o r a c t i v i t y i n a n o v e l e n v i r o n m e n t w h i c h b a s e d o n p r e v i o u s s t u d i e s s u g g e s t s t h a t t h i s b e h a v i o r a l c h a r a c t e r i s t i c w o u l d p r e d i s p o s e t h e a n i m a l t o d r u g s e l f a d m i n i s t r a t i o n ( B e v i n s R A 1 9 9 7 ; H o o k s e t a l 1 9 9 1 ) C o n v e r s e l y c o c a i n e p r e t r e a t e d a n i m a l s d e m o n s t r a t e d d e c r e a s e d t i m e s p e n t i n t h e c e n t e r o f t h e o p e n f i e l d o n t r i a l 1 a n d d e c r e a s e d n o v e l t y p r e f e r e n c e i t i s p o s s i b l e t h i s i s a n a n x i o g e n i c r e s p o n s e i n t h e s e a n i m a l s c o m p a r e d t o n a v e o r s a l i n e p r e t r e a t e d a n i m a l s a n d m a y f a c i l i t a t e d r u g u s e A n i n c r e a s e i n c o c a i n e s e l f a d m i n i s t r a t i o n h a s b e e n o b s e r v e d i n s t r e s s e d o r a n x i o u s a n i m a l s ( C o v i n g t o n & M i c z e k 2 0 0 5 ; M a r q u a r d t O r t i z L e m o s L u c i o n & B a r r o s 2 0 0 4 ) a n d c h r o n i c c o c a i n e c a u s e s a n i n c r e a s e i n a n x i e t y ( H a y a s e Y a m a m o t o & Y a m a m o t o 2 0 0 5 ; R o g e r i o & T a k a h a s h i 1 9 9 2 ; W o o d & L a l 1 9 8 7 ) p r o v i d i n g a n e x p l a n a t i o n f o r w h y a d o l e s c e n t s e x p o s e d t o c o c a i n e ( w h o s u b s e q u e n t l y m a y b e m o r e s t r e s s e d o r a n x i o u s ) m a y b e m o r e l i k e l y t o e n g a g e i n

PAGE 54

4 4 c o n t i n u e d d r u g u s e F u t u r e s t u d i e s n e e d t o i s o l a t e t h e r e w a r d i n g e f f i c a c y o f d r u g s o f a b u s e i n L R a n d H R a n i m a l s t o n o v e l t y I t i s i m p o r t a n t t o m e n t i o n t h e d i f f i c u l t y i n i n t e r p r e t i n g t h e c u r r e n t d a t a a s p r e d i c t i v e o f a d o l e s c e n t s p e c i f i c a d d i c t i o n i n t h e a b s e n c e o f d a t a c o l l e c t e d f r o m a n i m a l s t h a t w e r e e x p o s e d t o d r u g i n a d u l t h o o d F u t u r e s t u d i e s n e e d t o a d d r e s s t h i s p o s s i b i l i t y R e g a r d l e s s t h e d i f f e r e n c e s i n b e h a v i o r a l r e a c t i v i t y i n a d u l t h o o d c o u l d h a v e i m p l i c a t i o n s i n t h e s u s c e p t i b i l i t y t o r e l a p s e S o m e a d d i c t i o n t h e o r i e s s t a t e t h a t d u r i n g d r u g a d m i n i s t r a t i o n s t r o n g c o n n e c t i o n s b e t w e e n d r u g c u e s a n d t h e d r u g e x p e r i e n c e a r e s t r e n g t h e n e d ( p o s s i b l y m o d u l a t e d b y D A ) c o n s e q u e n t l y i n c r e a s i n g t h e l i k e l i h o o d t h a t a n i n d i v i d u a l w i l l r e l a p s e w h e n e x p o s e d t o t h e s e d r u g c u e s a t a l a t e r p o i n t ( R o b i n s o n & B e r r i d g e 1 9 9 3 ) M o r e o v e r t h i s c o u l d b e a m p l i f i e d i f d r u g u s e o c c u r s d u r i n g a d o l e s c e n c e a s t h e b r a i n i s s t i l l d e v e l o p i n g T h e t r a n s i t i o n f r o m a d o l e s c e n c e t o a d u l t h o o d i s a c r i t i c a l d e v e l o p m e n t a l p e r i o d i n v o l v i n g t h e m a t u r a t i o n o f t h e m e s o c o r t i c o l i m b i c c i r c u i t r y w h e r e n o t o n l y t h e d e v e l o p m e n t o f t h i s s y s t e m b u t t h e a l t e r a t i o n o f t h i s s y s t e m d u e t o p h a r m a c o l o g i c a l i n s u l t m a y p r o d u c e a l t e r a t i o n s i n r e s p o n s e t o s t r e s s a n d s u b s e q u e n t i n c r e a s e d n o v e l t y s e e k i n g a n d r i s k t a k i n g b e h a v i o r s w h i c h c o u l d r e s u l t i n d r u g u s e i n i t i a t i o n o r r e l a p s e ( C h a m b e r s R A 2 0 0 3 ; D o u g l a s e t a l 2 0 0 3 ; S p e a r 2 0 0 0 )

PAGE 55

4 5 C h a p t e r F o u r E n d u r i n g C h a n g e s I n R e w a r d M e c h a n i s m s A f t e r D e v e l o p m e n t a l E x p o s u r e T o C o c a i n e A b s t r a c t A d o l e s c e n c e i s a t i m e o f h i g h r i s k b e h a v i o r a n d i n c r e a s e d e x p l o r a t i o n T h i s d e v e l o p m e n t a l p e r i o d i s m a r k e d b y a g r e a t e r p r o b a b i l i t y t o i n i t i a t e d r u g u s e a n d i s a s s o c i a t e d w i t h a n i n c r e a s e d r i s k t o d e v e l o p a d u l t h o o d d e p e n d e n c y D u r i n g b r a i n m a t u r a t i o n t h e r e a r e l i k e l y s e n s i t i v e p e r i o d s ( i e a d o l e s c e n c e ) w h e r e e n v i r o n m e n t a l c o n d i t i o n s i n c l u d i n g d r u g e x p o s u r e m a y i n f l u e n c e d e v e l o p m e n t b y m o d i f y i n g n e u r o n a l c o n n e c t i o n s a n d s u b s e q u e n t l y a l t e r i n g f u n c t i o n A b e r r a n t l e v e l s o f s t i m u l a t i o n b y d r u g e x p o s u r e m a y p r o d u c e d i f f e r e n t p h e n o t y p e s t h a n e x p e c t e d u n d e r n o r m a l d e v e l o p m e n t a l c o n d i t i o n s t h a t m a y i n f l u e n c e s u b s e q u e n t r e s p o n d i n g t o d r u g s o f a b u s e a f t e r t h e b r a i n i s f u l l y m a t u r e T h e a i m o f t h e p r e s e n t s t u d y w a s t o i n v e s t i g a t e t h e c o n s e q u e n c e s o f r e p e a t e d d e v e l o p m e n t a l c o c a i n e e x p o s u r e o n t h e s u b s e q u e n t r e w a r d i n g e f f i c a c y o f c o c a i n e i n a d o l e s c e n c e a n d a d u l t h o o d T h e p r e s e n t f i n d i n g s r e v e a l t h a t a f t e r d e v e l o p m e n t a l e x p o s u r e t o c o c a i n e a d o l e s c e n t a n d a d u l t r a t s e x h i b i t d e c r e a s e d r e w a r d i n g e f f i c a c y t o b o t h a m o d e r a t e a n d a h i g h d o s e o f c o c a i n e A d d i t i o n a l l y p r e t r e a t m e n t w i t h c o c a i n e s e e m s t o r e n d e r b o t h a d o l e s c e n t a n d a d u l t r a t s b e h a v i o r a l l y s e n s i t i z e d t o c o c a i n e c o m p a r e d t o s a l i n e p r e t r e a t e d c o n t r o l s T h e p r e s e n t d a t a p r o v i d e e v i d e n c e f o r s h o r t a n d l o n g t e r m b e h a v i o r a l a d a p t a t i o n s t h a t o c c u r a f t e r d e v e l o p m e n t a l c o c a i n e e x p o s u r e D e v e l o p m e n t a l e x p o s u r e t o c o c a i n e d e c r e a s e s p l a c e c o n d i t i o n i n g i n b o t h t h e a d o l e s c e n t a n d a d u l t r a t i n d i c a t i n g d e v e l o p m e n t a l c o c a i n e e x p o s u r e c h a n g e s t h e r e w a r d i n g e f f i c a c y o f c o c a i n e F u t u r e s t u d i e s n e e d t o d e t e r m i n e t h e n e u r o c h e m i c a l s u b s t r a t e s a l t e r e d b y d e v e l o p m e n t a l e x p o s u r e t o c o c a i n e

PAGE 56

4 6 I n t r o d u c t i o n A d o l e s c e n c e i s a s t a g e o f l i f e w h e n t h e b r a i n i s u n d e r g o i n g m a n y c o m p l e x c h a n g e s t h a t c a n e x e r t l o n g t e r m i n f l u e n c e s o n d e c i s i o n m a k i n g a n d c o g n i t i v e p r o c e s s e s ( f o r r e v i e w s e e ( S p e a r 2 0 0 0 ) I t i s a l s o a p e r i o d o f e x p e r i m e n t a t i o n a n d E s t r o f f ( E s t r o f f e t a l 1 9 8 9 ) h a s r e p o r t e d t h a t i l l i c i t d r u g u s e c a n b e g i n a s e a r l y a s a g e 1 2 w i t h p e a k p e r i o d s o f i n i t i a t i o n b e t w e e n a g e s 1 5 a n d 1 9 T h e m e a n a g e o f i l l i c i t d r u g i n i t i a t i o n i n a d u l t s c a t e g o r i z e d a s h a v i n g a s u b s t a n c e u s e d i s o r d e r i s 1 6 y e a r s o l d w i t h i n i t i a t i o n r a r e a f t e r a g e 2 0 ( A n t h o n y 1 9 9 1 ) I n i t i a t i o n r a t e s a r e s o h i g h t h a t m o r e t h a n h a l f ( 5 4 % ) o f h i g h s c h o o l s e n i o r s h a v e h a d a t l e a s t o n e e x p e r i e n c e w i t h a n i l l i c i t c o m p o u n d ( J o h n s t o n L D 2 0 0 2 ) D u r i n g t h e 1 9 9 0 s t h e r e w a s a s t e a d y r i s e i n t h e f r e q u e n c y o f c o c a i n e u s e i n t e e n a g e r s b y 2 0 0 3 4 3 % o f e i g h t h g r a d e r s 5 7 % o f t e n t h g r a d e r s a n d 8 2 % o f h i g h s c h o o l s e n i o r s r e p o r t e d f r e q u e n t u s e o f c o c a i n e ( J o h n s t o n L D 2 0 0 2 ) T h e f a c t t h a t i n i t i a t i o n o f c o c a i n e u s e i s s o d r a m a t i c d u r i n g t h e a d o l e s c e n t p e r i o d i s p a r t i c u l a r l y d i s c o n c e r t i n g g i v e n t h a t t h e e s c a l a t i o n o f c o c a i n e u s e a p p e a r s m o r e r a p i d l y a m o n g t e e n a g e r s t h a n a d u l t u s e r s s u g g e s t i n g a g r e a t e r a d d i c t i v e p o t e n t i a l d u r i n g a d o l e s c e n c e t h a n i n a d u l t h o o d ( E s t r o f f e t a l 1 9 8 9 ) G e n e r a l l y a d u l t s w h o i n i t i a t e d r u g u s e d u r i n g a d o l e s c e n c e a r e m o r e l i k e l y t o h a v e h i g h e r l i f e t i m e r a t e s o f d r u g u s e a n d p r o g r e s s t o d e p e n d e n c y m o r e r a p i d l y t h a n t h o s e w h o b e g a n d r u g u s e i n a d u l t h o o d ( C l a r k D B 1 9 9 8 ; H e l z e r J E 1 9 9 1 ; K a n d e l e t a l 1 9 9 2 ) M o r e o v e r a d o l e s c e n t s d e m o n s t r a t e a m o r e a b r u p t p r o g r e s s i o n o f i l l i c i t d r u g u s e a n d d e v e l o p m e n t o f s u b s t a n c e u s e d i s o r d e r s t h a n a d u l t s ( W a r n e r e t a l 1 9 9 5 ) s u g g e s t i n g t h a t t h i s o n t o g e n e t i c p e r i o d r e n d e r s t h e a d o l e s c e n t m o r e v u l n e r a b l e t o a d d i c t i o n R e p e a t e d a d m i n i s t r a t i o n o f p s y c h o s t i m u l a n t s c a n r e s u l t i n b e h a v i o r a l s e n s i t i z a t i o n e x p r e s s e d a s a n e n h a n c e d b e h a v i o r a l r e s p o n s e t o a s u b s e q u e n t d r u g c h a l l e n g e ( V a n d e r s c h u r e n a n d K a l i v a s 2 0 0 0 ) C o n s e q u e n t l y r a t s w h o h a v e r e p e a t e d l y a d m i n i s t e r e d c o c a i n e o v e r s e v e r a l d a y s w i l l s h o w a n e l e v a t e d l o c o m o t o r r e a c t i o n i n r e s p o n s e t o t h e d r u g w h i c h p r e v a i l s a f t e r c e s s a t i o n o f t h e d r u g ( C a s s a n d Z a h n i s e r 1 9 9 3 ) S e n s i t i z a t i o n n o t o n l y o c c u r s b e h a v i o r a l l y b u t n e u r o c h e m i c a l l y R e p e a t e d d r u g e x p o s u r e p r o d u c e s c h a n g e s a n d a d a p t a t i o n s a t a c e l l u l a r l e v e l w h i c h i n t u r n a l t e r s t h e f u n c t i o n i n g o f t h e e n t i r e p a t h w a y i n w h i c h t h o s e n e u r o n s w o r k ( K l e v e n e t a l 1 9 8 8 ) T h e s e c h a n g e s l e a d t o t h e c o m p l e x p r o c e s s e s o f t o l e r a n c e d e p e n d e n c e a n d o f c o u r s e s e n s i t i z a t i o n

PAGE 57

4 7 ( K o o b a n d L e M o a l 1 9 9 7 ; W i s e 1 9 8 0 ) R e p e a t e d e x p o s u r e t o p s y c h o s t i m u l a n t s h a s b e e n s h o w n t o i n d u c e l o n g l a s t i n g c h a n g e s i n d o p a m i n e ( D A ) n e u r o n s i n c l u d i n g d e c r e a s e s i n D A l e v e l s a n d i t s m e t a b o l i t e s d e c r e a s e i n t y r o s i n e h y d r o x y l a s e a c t i v i t y d e c r e a s e i n D A m e t a b o l i s m e i t h e r a n i n c r e a s e o r d e c r e a s e i n s t i m u l a t e d r e l e a s e m o r p h o l o g i c a l d e g e n e r a t i o n o f n e r v e t e r m i n a l s a n d d e c r e a s e s i n V m a x f o r [ 3 H ] D A ( B a s s a r e o a n d D i C h i a r a 1 9 9 9 ; B o r i s o n a n d D i a m o n d 1 9 7 9 ; M c C a b e e t a l 1 9 8 7 ) ( K a l i v a s a n d D u f f y 1 9 8 8 ; K a l i v a s e t a l 1 9 8 8 ; K a r o u m e t a l 1 9 9 0 ; P e r i s e t a l 1 9 9 0 ) C h a n g e s i n D 2 r e c e p t o r b i n d i n g s i t e d e n s i t i e s h a v e a l s o b e e n r e p o r t e d ; G o e d e r s a n d c o l l e a g u e s r e p o r t e d d e c r e a s e d D 2 b i n d i n g s i t e s i n t h e s t r i a t u m a n d a n i n c r e a s e i n t h e n u c l e u s a c c u m b e n s s e p t i ( N A c c ) i m m e d i a t e l y f o l l o w i n g 1 5 d a y s o f c o c a i n e i n j e c t i o n s ( G o e d e r s a n d K u h a r 1 9 8 7 ) A d d i t i o n a l l y a n i n c r e a s e i n N A c c D 2 b i n d i n g s i t e s h a s b e e n r e p o r t e d 2 4 h o u r s b u t n o t o n e w e e k f o l l o w i n g 8 d a y s o f c o c a i n e i n j e c t i o n s ( P e r i s e t a l 1 9 9 0 ) S e n s i t i z a t i o n t o l e r a n c e a n d d e p e n d e n c e a l s o r e s u l t i n f u n c t i o n a l m o l e c u l a r a d a p t a t i o n s s u c h a s i n c r e a s e d c A M P p a t h w a y a c t i v i t y i n c r e a s e d c A M P r e g u l a t o r y e l e m e n t b i n d i n g p r o t e i n ( C R E B ) a n d a l s o i n c r e a s e d c h a n g e s i n i m m e d i a t e e a r l y g e n e s ( e g F o s B ) ( N e s t l e r a n d A g h a j a n i a n 1 9 9 7 ) R e p e a t e d a d m i n i s t r a t i o n o f c o c a i n e a l s o p r o d u c e s s i g n i f i c a n t c h a n g e s i n D A d u r i n g w i t h d r a w a l I n v i v o m i c r o d i a l y s i s s t u d i e s i n t h e N A c c h a v e s h o w n t h a t o n c e s e l f a d m i n i s t r a t i o n o f c o c a i n e h a s e n d e d b a s a l D A l e v e l s d e c r e a s e s i g n i f i c a n t l y d u r i n g t h i s w i t h d r a w a l p e r i o d ( P a r s o n s e t a l 1 9 9 1 ) T a k e n t o g e t h e r t h e s e s t u d i e s i n a d u l t a n i m a l s s h o w t h a t r e p e a t e d c o c a i n e a d m i n i s t r a t i o n r e s u l t s i n c o m p l i c a t e d c h a n g e s i n t h e D A m e s o l i m b i c p a t h w a y t h a t c o n t i n u e l o n g a f t e r d r u g u s e h a s s t o p p e d a n d p r o c e s s e s s u c h a s t h e s e m a y b e i m p l i c a t e d i n c r a v i n g a n d r e l a p s e S i m i l a r t o h u m a n s a d o l e s c e n t r a t s a r e b e h a v i o r a l l y d i f f e r e n t f r o m y o u n g e r a n d o l d e r r a t s P e r i a d o l e s c e n t r a t s h a v e b e e n r e p o r t e d t o b e m o r e h y p e r a c t i v e a n d i n a t t e n t i v e ( S p e a r a n d B r a k e 1 9 8 3 ) e x h i b i t g r e a t e r n o v e l t y p r e f e r e n c e ( S t a n s f i e l d a n d K i r s t e i n 2 0 0 6 ) a n d e i t h e r r e d u c e d r e s p o n s i v e n e s s t o s o m e o f t h e e f f e c t s o f a l c o h o l ( S i l v e r i a n d S p e a r 1 9 9 8 ) a m p h e t a m i n e ( B o l a n o s e t a l 1 9 9 8 ) a n d c o c a i n e ( L a v i o l a e t a l 1 9 9 5 ) R e c e n t l y s e v e r a l r e s e a r c h e r s h a v e r e p o r t e d h y p e r s e n s i t i v i t y t o t h e l o c o m o t o r a c t i v a t i n g e f f e c t s o f c o c a i n e ( C a s t e r e t a l 2 0 0 5 ; F r a n t z e t a l 2 0 0 7 ) d e c r e a s e d s e n s i t i z a t i o n a n d d e c r e a s e d a c t i v i t y o v e r a l l c o m p a r e d t o a d u l t s ( F r a n t z e t a l 2 0 0 7 ) I n t h e c o n d i t i o n e d p l a c e p r e f e r e n c e ( C P P ) p a r a d i g m a d o l e s c e n t r a t s s h o w a p r e f e r e n c e f o r n i c o t i n e

PAGE 58

4 8 w h e r e a s t h e a d u l t r a t s d i d n o t ( V a s t o l a e t a l 2 0 0 2 ) A l s o i t h a s b e e n d e m o n s t r a t e d t h a t a d o l e s c e n t r a t s s h o w e d a p r e f e r e n c e f o r m o d e r a t e d o s e s o f a l c o h o l a n d c o c a i n e w h e r e a s t h e a d u l t s h a d n o p r e f e r e n c e ( B a d a n i c h e t a l 2 0 0 6 ; P h i l p o t e t a l 2 0 0 3 ) M a n y b e h a v i o r a l a l t e r a t i o n s t h a t a r e a g e s p e c i f i c s e e n i n h u m a n a d o l e s c e n t s a r e o b s e r v e d i n a d o l e s c e n t r a t s m a k i n g t h e s e a n i m a l m o d e l s v e r y u s e f u l i n t h e e v a l u a t i o n o f n e u r o c h e m i c a l a n d b e h a v i o r a l c h a n g e s c a u s e d b y d r u g e x p o s u r e d u r i n g t h i s i m p o r t a n t s t a g e o f d e v e l o p m e n t D u r i n g b r a i n m a t u r a t i o n t h e r e a r e l i k e l y s e n s i t i v e p e r i o d s ( i e a d o l e s c e n c e ) w h e r e e n v i r o n m e n t a l c o n d i t i o n s i n c l u d i n g d r u g e x p o s u r e m a y i n f l u e n c e d e v e l o p m e n t b y m o d i f y i n g n e u r o n a l c o n n e c t i o n s a n d s u b s e q u e n t l y a l t e r i n g f u n c t i o n A b e r r a n t l e v e l s o f s t i m u l a t i o n b y d r u g e x p o s u r e m a y p r o d u c e d i f f e r e n t p h e n o t y p e s t h a n e x p e c t e d u n d e r n o r m a l d e v e l o p m e n t a l c o n d i t i o n s t h a t m a y i n f l u e n c e s u b s e q u e n t r e s p o n d i n g t o d r u g s o f a b u s e a f t e r t h e b r a i n i s f u l l y m a t u r e E l u c i d a t i n g t h e m e c h a n i s m s b y w h i c h a d d i c t i v e d r u g e x p o s u r e ( e g c o c a i n e ) d u r i n g a d o l e s c e n c e r e n d e r s t h e a d u l t m o r e v u l n e r a b l e t o c o n t i n u e d u s e i s o f u t m o s t i m p o r t a n c e i n a s o c i e t y t h a t h a s a s t r i k i n g p e r c e n t a g e o f a d o l e s c e n t s w h o e x p e r i m e n t w i t h c o c a i n e T h e a i m o f t h e p r e s e n t s t u d y w a s t o i n v e s t i g a t e t h e c o n s e q u e n c e s o f r e p e a t e d d e v e l o p m e n t a l c o c a i n e e x p o s u r e o n t h e s u b s e q u e n t r e w a r d i n g e f f i c a c y o f c o c a i n e i n a d o l e s c e n c e a n d a d u l t h o o d M e t h o d s O n e h u n d r e d s i x t y f o u r m a l e S p r a g u e D a w l e y r a t s ( H a r l a n L a b o r a t o r i e s I n d i a n a p o l i s I N ) o f f s p r i n g o f e s t a b l i s h e d b r e e d i n g p a i r s i n t h e l a b o r a t o r y ( U n i v e r s i t y o f S o u t h F l o r i d a T a m p a ) w e r e p o s t n a t a l d a y ( P N D ) 3 0 ( = 1 3 4 g r a m s ) a t t h e b e g i n n i n g o f t h e s t u d y N o m o r e t h a n o n e m a l e p e r l i t t e r p e r a g e w a s u s e d i n a g i v e n c o n d i t i o n P u p s w e r e s e x e d a n d c u l l e d t o 1 0 p u p s p e r l i t t e r o n P N D 1 P u p s r e m a i n e d h o u s e d w i t h t h e i r r e s p e c t i v e d a m s i n a t e m p e r a t u r e a n d h u m i d i t y c o n t r o l l e d v i v a r i u m o n a 1 2 : 1 2 h l i g h t : d a r k c y c l e ( 0 7 : 0 0 h / 1 9 : 0 0 h ) u n t i l P N D 2 1 o n P N D 2 1 p u p s w e r e w e a n e d a n d m a l e l i t t e r m a t e s w e r e g r o u p h o u s e d t h r o u g h o u t t h e e n t i r e e x p e r i m e n t A n i m a l s w e r e e x p e r i m e n t a l l y n a i v e u n t i l t h e b e g i n n i n g o f t h e s t u d y ( P N D 3 0 ) T h e

PAGE 59

4 9 c a r e a n d u s e o f a n i m a l s w a s i n a c c o r d a n c e w i t h l o c a l s t a n d a r d s s e t b y t h e I n s t i t u t i o n a l A n i m a l C a r e a n d U s e C o m m i t t e e a n d t h e N I H G u i d e f o r t h e C a r e a n d U s e o f L a b o r a t o r y A n i m a l s ( H e a l t h 1 9 8 9 ) P r o c e d u r e : G r o u p s w e r e d e s i g n a t e d a s : S S ( s a l i n e p r e t r e a t m e n t s a l i n e C P P ) S C ( s a l i n e p r e t r e a t m e n t c o c a i n e C P P ) C S ( c o c a i n e p r e t r e a t m e n t s a l i n e C P P ) o r C C ( c o c a i n e p r e t r e a t m e n t c o c a i n e C P P ) B e g i n n i n g o n P N D 3 0 a n i m a l s w e r e i n j e c t e d o n c e p e r d a y w i t h e i t h e r s a l i n e [ 0 9 % s o d i u m c h l o r i d e i p ] o r c o c a i n e h y d r o c h l o r i d e [ 1 0 m g / k g o r 2 0 m g / k g i p ] i n t h e i r h o m e c a g e s f r o m P N D 3 0 t o 4 0 F o l l o w i n g 1 0 d a y s o f d r u g e x p o s u r e a n i m a l s e i t h e r i m m e d i a t e l y b e g a n b e h a v i o r a l t r a i n i n g ( i e C P P ) t o d e t e r m i n e t h e i r p l a c e p r e f e r e n c e f o r a m o d e r a t e ( i e 1 0 m g / k g i p ) o r h i g h ( i e 2 0 m g / k g i p ) d o s e o f c o c a i n e d u r i n g a d o l e s c e n c e ( P N D 4 1 5 0 ) o r w e r e w i t h d r a w n i n t o a d u l t h o o d ( P N D 6 0 6 9 ) w h e n t h e y b e g a n t h e s a m e b e h a v i o r a l t e s t i n g F o r b e h a v i o r a l s t u d i e s r a t s w e r e p l a c e d i n a p l a c e c o n d i t i o n i n g a p p a r a t u s ( e i t h e r i n t h e l a r g e t e s t c h a m b e r [ 2 1 c m w i d e x 3 6 l o n g x 2 1 c m h i g h ] o r i n o n e c o m p a r t m e n t [ 2 1 c m w i d e x 1 8 c m l o n g x 2 1 c m h i g h ] ) f o r e a c h s e s s i o n w h i c h t o o k p l a c e f o r 1 5 m i n u t e s o n c e d a i l y f o r a n 8 d a y p e r i o d ( e i t h e r P N D 4 1 5 0 o r P N D 6 0 6 9 ) T o d e t e r m i n e i f c o c a i n e p r e t r e a t m e n t d u r i n g t h e a d o l e s c e n t p e r i o d p r o d u c e d a s e n s i t i z e d b e h a v i o r a l r e s p o n s e t o c o c a i n e a n a d d i t i o n a l g r o u p o f a n i m a l s w e r e t e s t e d f o r l o c o m o t o r a c t i v i t y i n r e s p o n s e t o a l o w d o s e o f c o c a i n e ( i e 5 m g / k g i p ) a f t e r d e v e l o p m e n t a l s a l i n e o r c o c a i n e p r e t r e a t m e n t ( 1 0 m g / k g i p ) d u r i n g a d o l e s c e n c e ( P N D 5 1 ) o r a d u l t h o o d ( P N D 7 0 ) F i g u r e 1 4 : A d o l e s c e n t r a t s w e r e p r e t r e a t e d w i t h s a l i n e o r c o c a i n e a n d t e s t e d f o r t h e i r s a l i n e o r c o c a i n e p r e f e r e n c e i n a d o l e s c e n c e

PAGE 60

5 0 F i g u r e 1 5 : A d o l e s c e n t r a t s w e r e p r e t r e a t e d w i t h s a l i n e o r c o c a i n e a n d t e s t e d f o r t h e i r s a l i n e o r c o c a i n e p r e f e r e n c e i n a d u l t h o o d C o n d i t i o n e d P l a c e P r e f e r e n c e : A n i m a l s w e r e t r a i n e d u s i n g a t w o c h a m b e r e d a p p a r a t u s m a d e o f c l e a r P l e x i g l a s w i t h a c l e a r P l e x i g l a s c o v e r T w o c o m p a r t m e n t s ( 2 1 c m w i d e x 1 8 c m l o n g x 2 1 c m h i g h ) s e p a r a t e d b y a r e m o v a b l e w a l l w e r e u s e d f o r c o n d i t i o n i n g T h e t w o c h a m b e r s p r o v i d e d d i s t i n c t v i s u a l ( v e r t i c a l o r h o r i z o n t a l b l a c k a n d w h i t e b a n d s ) a n d t a c t i l e ( w i r e o r s a n d p a p e r f l o o r i n g ) c u e s t o e s t a b l i s h a n a s s o c i a t i o n w h e n p a i r e d w i t h e i t h e r s a l i n e o r c o c a i n e A v i d e o b a s e d t r a c k i n g s y s t e m ( E t h o V i s i o n N o l d u s I n f o r m a t i o n T e c h n o l o g i e s ) w a s u s e d t o r e c o r d a n d q u a n t i f y t h e d a t a A n i m a l s w e r e t e s t e d i n t h e C P P a p p a r a t u s f o r 1 5 m i n u t e s ( w a l l r e m o v e d f o r f r e e a c c e s s t o b o t h c h a m b e r s ) 2 4 h o u r s p r i o r t o t h e f i r s t t r a i n i n g s e s s i o n t o d e t e r m i n e a n i n i t i a l p r e f e r e n c e f o r e i t h e r t h e h o r i z o n t a l o r t h e v e r t i c a l s t r i p e d c h a m b e r I n a b i a s e d d e s i g n t h e t w o c h a m b e r s a r e d e s i g n a t e d p o s t h o c a s p r e f e r r e d o r a v e r s i v e b a s e d o n t h e c o m p a r t m e n t t h a t t h e a n i m a l s p e n d s t h e m o s t a n d l e a s t t i m e i n r e s p e c t i v e l y F o l l o w i n g b a s e l i n e r e c o r d i n g t h e a n i m a l s w e r e t r a i n e d o v e r a p e r i o d o f 8 d a y s E a c h d a y ( b e t w e e n 0 9 0 0 a n d 1 1 0 0 h r ) t h e a n i m a l s r e c e i v e d e i t h e r s a l i n e o r c o c a i n e a n d w e r e c o n f i n e d t o t h e p r e f e r r e d o r a v e r s i v e c h a m b e r r e s p e c t i v e l y f o r 1 5 m i n u t e s F o r a l l a n i m a l s t h e o r d e r o f c h a m b e r e x p o s u r e w a s a l t e r n a t e d d a i l y A n i m a l s w e r e t e s t e d a p p r o x i m a t e l y 1 6 1 8 h o u r s a f t e r t h e i r l a s t t r a i n i n g s e s s i o n A n i m a l s w e r e p l a c e d i n t h e a p p a r a t u s w i t h t h e w a l l r e m o v e d a n d t e s t e d f o r 1 5 m i n u t e s t o d e t e r m i n e t h e c o n d i t i o n e d e f f e c t s o f r e p e a t e d d r u g e x p o s u r e P r e f e r e n c e w a s a s s e s s e d u s i n g a d i f f e r e n c e s c o r e d e r i v e d b y s u b t r a c t i n g t h e t o t a l t i m e s p e n t i n t h e i n i t i a l l y p r e f e r r e d c h a m b e r f r o m t h e t o t a l t i m e s p e n t i n t h e i n i t i a l l y a v e r s i v e c h a m b e r o n t e s t B e f o r e e a c h t r i a l a n d t e s t p e r i o d t h e a p p a r a t u s w a s c l e a n e d w i t h 7 0 % e t h a n o l t o r e m o v e a n y l i n g e r i n g o d o r c u e s F l o o r s w e r e w a s h e d w i t h s o a p a n d w a t e r a n d a i r d r i e d f o r 2 4 h o u r s b e f o r e s u b s e q u e n t u s e

PAGE 61

5 1 D a t a A n a l y s e s : D a t a a n a l y s e s w e r e p e r f o r m e d w i t h G r a p h p a d P r i s m ( G r a p h p a d C A ) T h e d a t a w e r e e x p r e s s e d a s t h e m e a n s + / S E M a n d t h e s i g n i f i c a n c e l e v e l w a s s e t a t p = 0 0 5 F o u r s e p a r a t e t w o w a y a n a l y s e s o f v a r i a n c e ( A N O V A ) w e r e p e r f o r m e d o n C P P p r e f e r e n c e s c o r e s f o r b o t h a d o l e s c e n t a n d a d u l t a n i m a l s a f t e r r e p e a t e d s a l i n e o r c o c a i n e t o a s s e s s t h e e f f e c t s o f a d o l e s c e n t d r u g e x p o s u r e i n d u c e d b y a m o d e r a t e ( i e 1 0 m g / k g ) o r h i g h ( i e 2 0 m g / k g ) d o s e o f c o c a i n e O n e s a m p l e t t e s t s w e r e p e r f o r m e d o n a l l p r e f e r e n c e s c o r e s t o d e t e r m i n e d i f f e r e n c e s f r o m z e r o t o a s s e s s c o c a i n e p r e f e r e n c e S u b s e q u e n t p o s t h o c a n a l y s e s w e r e u s e d t o i s o l a t e d i f f e r e n c e s b e t w e e n d r u g c o n d i t i o n s I n a d d i t i o n t w o t w o w a y r e p e a t e d A N O V A w e r e p e r f o r m e d o n l o c o m o t o r a c t i v i t y a c r o s s t i m e b e t w e e n s a l i n e a n d c o c a i n e p r e t r e a t e d a n i m a l s t o d e t e r m i n e d i f f e r e n c e s i n s e n s i t i z e d l o c o m o t o r a c t i v i t y S u b s e q u e n t p o s t h o c a n a l y s e s w e r e u s e d t o i s o l a t e d i f f e r e n c e s b e t w e e n d r u g c o n d i t i o n s R e s u l t s A d o l e s c e n t C P P : T h e p r e s e n t f i n d i n g s d e m o n s t r a t e t h a t a n i m a l s p r e t r e a t e d w i t h s a l i n e d u r i n g d e v e l o p m e n t e x h i b i t e d a s i g n i f i c a n t p r e f e r e n c e f o r a m o d e r a t e d o s e o f c o c a i n e [ S C : t ( 7 ) = 3 4 2 3 p < 0 0 5 ] i n a d o l e s c e n c e a n e f f e c t e x p e c t e d a s c o c a i n e h a s b e e n s h o w n t o b e r e w a r d i n g a t t h i s d o s e i n a d u l t r a t s I n t e r e s t i n g l y a f t e r d e v e l o p m e n t a l e x p o s u r e t o c o c a i n e a d o l e s c e n t a n i m a l s d i d n o t e x h i b i t a p r e f e r e n c e f o r a m o d e r a t e d o s e o f c o c a i n e [ C C : t ( 6 ) = 0 0 5 7 p > 0 0 5 ] s u g g e s t i n g t h a t d e v e l o p m e n t a l e x p o s u r e d e c r e a s e s t h e r e w a r d i n g e f f i c a c y o f c o c a i n e d u r i n g t h i s d e v e l o p m e n t a l p e r i o d B o t h c o n t r o l g r o u p s d i d n o t e x h i b i t a p r e f e r e n c e f o r s a l i n e [ S S : t ( 6 ) = 0 5 8 0 7 p > 0 0 5 C S : t ( 6 ) = 0 0 5 7 0 0 p > 0 0 5 ] T h e t w o w a y A N O V A r e v e a l e d a n i n t e r a c t i o n b e t w e e n d r u g p r e t r e a t m e n t a n d p l a c e c o n d i t i o n i n g d u r i n g a d o l e s c e n c e [ F ( 1 2 7 ) = 4 2 1 4 p < 0 0 5 ] P o s t h o c s r e v e a l e d t h a t a n i m a l s p l a c e p r e f e r e n c e f o r s a l i n e ( S S ) o r c o c a i n e ( S C ) d i f f e r e d s i g n i f i c a n t l y a f t e r s a l i n e p r e t r e a t m e n t [ t ( 1 3 ) = 2 4 1 8 p < 0 0 5 ] d e m o n s t r a t i n g t h e r e w a r d i n g e f f i c a c y o f c o c a i n e ( 1 0 m g k g ) i n a d o l e s c e n t r a t s M o r e o v e r a d o l e s c e n t r a t s p r e t r e a t e d w i t h s a l i n e a n d t e s t e d f o r c o c a i n e p l a c e p r e f e r e n c e ( S C ) e x h i b i t e d a s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e f r o m a n i m a l s p r e t r e a t e d w i t h c o c a i n e a n d t e s t e d f o r s a l i n e ( C S ) o r c o c a i n e ( C C ) p l a c e p r e f e r e n c e [ t ( 1 3 ) = 1 9 7 9 p < 0 0 5 a n d t ( 1 5 ) = 3 4 2 2 p < 0 0 5 r e s p e c t i v e l y ] s u g g e s t i n g t h a t d e v e l o p m e n t a l e x p o s u r e d e c r e a s e s t h e r e w a r d i n g e f f i c a c y o f c o c a i n e d u r i n g t h i s d e v e l o p m e n t a l p e r i o d ( s e e F i g u r e 1 6 ) T h e s e

PAGE 62

5 2 d i f f e r e n c e s s u g g e s t t h a t e n d u r i n g c h a n g e s t a k e p l a c e a f t e r r e p e a t e d c o c a i n e d u r i n g d e v e l o p m e n t ; c h a n g i n g t h e r e w a r d i n g e f f i c a c y o f c o c a i n e i n t h e a d o l e s c e n t a n i m a l F i g u r e 1 6 : S a l i n e p r e t r e a t e d a d o l e s c e n t r a t s d e m o n s t r a t e d a s i g n i f i c a n t p r e f e r e n c e f o r c o c a i n e ( i e 1 0 m g / k g ) w h e r e a s c o c a i n e p r e t r e a t e d r a t s d i d n o t d e m o n s t r a t e a p r e f e r e n c e A d d i t i o n a l l y a n i m a l s t e s t e d f o r s a l i n e ( S S ) o r c o c a i n e ( S C ) p r e f e r e n c e d i f f e r e d s i g n i f i c a n t l y a f t e r s a l i n e p r e t r e a t m e n t M o r e o v e r s a l i n e p r e t r e a t e d a d o l e s c e n t r a t s t e s t e d f o r c o c a i n e ( S C ) p r e f e r e n c e d i f f e r e d s i g n i f i c a n t l y f r o m c o c a i n e p r e t r e a t e d r a t s t e s t e d f o r s a l i n e ( C S ) o r c o c a i n e ( C C ) p r e f e r e n c e # = d i f f e r s f r o m z e r o = d i f f e r s f r o m a l l o t h e r b a r s D u e t o t h e p o s s i b i l i t y t h a t d e v e l o p m e n t a l c o c a i n e e x p o s u r e c h a n g e s t h e d o s e r e s p o n s e c u r v e o f t h e r e w a r d i n g e f f i c a c y o f c o c a i n e a s e p a r a t e g r o u p o f a n i m a l s w e r e p r e t r e a t e d w i t h c o c a i n e ( i e 1 0 m g / k g ) a n d t e s t e d f o r t h e i r p l a c e p r e f e r e n c e t o a h i g h d o s e o f c o c a i n e ( 2 0 m g / k g ) C o n t r o l a n i m a l s ( S S ) d i d n o t e x h i b i t a s i g n i f i c a n t s a l i n e p l a c e p r e f e r e n c e [ t ( 6 ) = 0 5 8 0 7 p > 0 0 5 ] w h e r e a s s a l i n e p r e t r e a t e d a d o l e s c e n t a n i m a l s d e m o n s t r a t e d a s i g n i f i c a n t c o c a i n e p l a c e p r e f e r e n c e ( S C ) [ t ( 6 ) = 4 2 7 7 p < 0 0 5 ] d e m o n s t r a t i n g n o t o n l y a p r e f e r e n c e f o r a m o d e r a t e b u t a l s o a h i g h d o s e o f c o c a i n e I m p o r t a n t l y a d o l e s c e n t r a t s d i d n o t d e m o n s t r a t e a p l a c e p r e f e r e n c e f o r a h i g h d o s e o f c o c a i n e a f t e r d e v e l o p m e n t a l e x p o s u r e [ C C : t ( 9 ) = 1 2 5 1 p > 0 0 5 ] a n e f f e c t s e e n w h e n t e s t e d w i t h a m o d e r a t e d o s e o f c o c a i n e s u g g e s t i n g t h a t i n c r e a s i n g t h e d o s e d o e s n o t p o t e n t i a t e t h e r e w a r d i n g e f f i c a c y a f t e r d e v e l o p m e n t a l e x p o s u r e A o n e w a y A N O V A a n d s u b s e q u e n t p o s t h o c t e s t s ( i e T u k e y s M u l t i p l e c o m p a r i s o n ) r e v e a l e d s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e s b e t w e e n p r e t r e a t m e n t g r o u p s ( i e S C a n d C C ) [ F ( 2 2 1 ) = 4 6 0 5 p < 0 0 5 ] ( s e e F i g u r e 1 7 ) T h e s e

PAGE 63

5 3 d a t a s u g g e s t t h a t d e v e l o p m e n t a l c o c a i n e e x p o s u r e r e n d e r s t h e a d o l e s c e n t l e s s r e s p o n s i v e t o t h e r e w a r d i n g p r o p e r t i e s t o n o t o n l y a m o d e r a t e b u t a l s o t o a h i g h d o s e o f c o c a i n e F i g u r e 1 7 : S a l i n e p r e t r e a t e d a d o l e s c e n t r a t s d e m o n s t r a t e d a s i g n i f i c a n t p r e f e r e n c e f o r c o c a i n e ( i e 2 0 m g / k g ) w h e r e a s c o c a i n e p r e t r e a t e d r a t s d i d n o t d e m o n s t r a t e a p r e f e r e n c e A d d i t i o n a l l y a n i m a l s t e s t e d f o r s a l i n e ( S S ) o r c o c a i n e ( S C ) p r e f e r e n c e d i f f e r e d s i g n i f i c a n t l y a f t e r s a l i n e p r e t r e a t m e n t M o r e o v e r s a l i n e p r e t r e a t e d a d o l e s c e n t r a t s t e s t e d f o r c o c a i n e ( S C ) p r e f e r e n c e d i f f e r e d s i g n i f i c a n t l y f r o m c o c a i n e p r e t r e a t e d r a t s t e s t e d f o r s a l i n e ( C S ) o r c o c a i n e ( C C ) p r e f e r e n c e # = d i f f e r s f r o m z e r o = d i f f e r s f r o m a l l o t h e r b a r s D u e t o t h e p o s s i b i l i t y t h a t d e v e l o p m e n t a l c o c a i n e e x p o s u r e s e n s i t i z e s a n i m a l s t o t h e n e u r o c h e m i c a l a n d b e h a v i o r a l e f f e c t s o f c o c a i n e s a l i n e o r c o c a i n e ( i e 1 0 m g / k g ) p r e t r e a t e d a d o l e s c e n t r a t s l o c o m o t o r a c t i v i t y i n r e s p o n s e t o c o c a i n e ( i e 5 m g / k g ) w a s a s s e s s e d C o c a i n e p r e t r e a t e d r a t s w h e n c h a l l e n g e d w i t h a l o w d o s e o f c o c a i n e a n d p l a c e d i n a n o p e n f i e l d d e m o n s t r a t e d g r e a t e r l o c o m o t o r a c t i v i t y c o m p a r e d t o a n i m a l s p r e t r e a t e d w i t h s a l i n e [ F ( 1 2 1 ) = 4 2 8 6 p < 0 0 5 ] [ t i m e p o i n t 1 5 m i n u t e s : t ( 2 0 ) = 2 0 6 9 P < 0 0 5 ] s u g g e s t i n g t h a t d e v e l o p m e n t a l c o c a i n e e x p o s u r e r e s u l t s i n s e n s i t i z e d b e h a v i o r a l r e s p o n d i n g t o s u b s e q u e n t c o c a i n e e x p o s u r e ( s e e F i g u r e 1 8 ) T h e s e r e s u l t s s u g g e s t t h a t b o t h t h e c o c a i n e i n d u c e d i n c r e a s e s i n l o c o m o t o r a c t i v i t y a n d t h e l a c k o f p l a c e p r e f e r e n c e f o r e i t h e r a m o d e r a t e o r h i g h d o s e o f c o c a i n e a f t e r d e v e l o p m e n t a l c o c a i n e e x p o s u r e m a y b e d u e t o d i s s o c i a t i o n o f t h e l o c o m o t o r a n d r e w a r d p a t h w a y s w h e r e b y a n i m a l s a r e h y p e r r e s p o n s i v e t o t h e p s y c h o s t i m u l a n t i n d u c e d l o c o m o t o r a c t i v a t i n g e f f e c t s b u t a r e h y p o r e s p o n s i v e t o t h e r e w a r d a c t i v a t i n g p r o p e r t i e s o f t h e d r u g

PAGE 64

5 4 F i g u r e 1 8 : C o c a i n e p r e t r e a t e d a d o l e s c e n t r a t s w h e n c h a l l e n g e d w i t h a l o w d o s e o f c o c a i n e ( i e 5 m g / k g ) a n d p l a c e d i n a n o p e n f i e l d d e m o n s t r a t e d g r e a t e r l o c o m o t o r a c t i v i t y c o m p a r e d t o a n i m a l s p r e t r e a t e d w i t h s a l i n e = d i f f e r s f r o m s a l i n e p r e t r e a t e d A d u l t C P P : T h e p r e s e n t f i n d i n g s d e m o n s t r a t e t h a t a d u l t a n i m a l s p r e t r e a t e d w i t h s a l i n e d u r i n g a d o l e s c e n c e e x h i b i t a s i g n i f i c a n t p l a c e p r e f e r e n c e f o r a m o d e r a t e d o s e o f c o c a i n e [ S C : t ( 9 ) = 5 1 7 1 p < 0 0 5 ] a n e x p e c t e d e f f e c t a s c o c a i n e h a s b e e n s h o w n t o b e r e w a r d i n g a t t h i s d o s e i n a d u l t r a t s A s s e e n a b o v e w i t h a d o l e s c e n t r a t s ( s e e F i g u r e 1 6 ) d e v e l o p m e n t a l c o c a i n e e x p o s u r e c h a n g e d t h e r e w a r d i n g e f f i c a c y o f c o c a i n e l a s t i n g i n t o a d u l t h o o d [ C C : t ( 1 1 ) = 0 4 9 4 0 p > 0 0 5 ] B o t h c o n t r o l g r o u p s d i d n o t e x h i b i t a p l a c e p r e f e r e n c e f o r s a l i n e [ S S : t ( 1 0 ) = 0 7 2 1 3 p > 0 0 5 C S : t ( 7 ) = 0 4 5 1 6 p > 0 0 5 ] T h e t w o w a y A N O V A r e v e a l e d a n i n t e r a c t i o n b e t w e e n d r u g p r e t r e a t m e n t a n d C P P t e s t d u r i n g a d u l t h o o d [ F ( 1 3 7 ) = 9 7 4 6 p < 0 0 5 ] P o s t h o c s r e v e a l e d t h a t a n i m a l s t e s t e d f o r s a l i n e ( S S ) o r c o c a i n e ( S C ) p l a c e p r e f e r e n c e d i f f e r e d s i g n i f i c a n t l y a f t e r p r e t r e a t m e n t w i t h s a l i n e [ t ( 1 9 ) = 2 7 0 7 p < 0 0 5 ] d e m o n s t r a t i n g t h e r e w a r d i n g e f f i c a c y o f c o c a i n e d u r i n g a d u l t h o o d M o r e o v e r s a l i n e p r e t r e a t e d a d o l e s c e n t r a t s t e s t e d f o r c o c a i n e p l a c e p r e f e r e n c e ( S C ) w e r e s i g n i f i c a n t l y d i f f e r e n t f r o m c o c a i n e p r e t r e a t e d r a t s t e s t e d f o r s a l i n e ( C S ) o r c o c a i n e ( C C ) p l a c e p r e f e r e n c e [ t ( 1 6 ) = 3 1 8 2 p < 0 0 5 a n d t ( 2 0 ) = 3 2 0 3 p < 0 0 5 r e s p e c t i v e l y ] ( s e e F i g u r e 1 9 ) T h e s e d i f f e r e n c e s s u g g e s t t h a t e n d u r i n g c h a n g e s t a k e p l a c e a f t e r d e v e l o p m e n t a l c o c a i n e e x p o s u r e ; d e c r e a s i n g t h e r e w a r d i n g e f f i c a c y o f c o c a i n e i n t h e a d u l t a n i m a l

PAGE 65

5 5 F i g u r e 1 9 : S a l i n e p r e t r e a t e d a d o l e s c e n t r a t s d e m o n s t r a t e d a s i g n i f i c a n t p r e f e r e n c e f o r c o c a i n e ( i e 1 0 m g / k g ) i n a d u l t h o o d w h e r e a s c o c a i n e p r e t r e a t e d a d o l e s c e n t r a t s d i d n o t d e m o n s t r a t e a p r e f e r e n c e i n a d u l t h o o d A d d i t i o n a l l y a n i m a l s t e s t e d f o r s a l i n e ( S S ) o r c o c a i n e ( S C ) p r e f e r e n c e d i f f e r e d s i g n i f i c a n t l y a f t e r s a l i n e p r e t r e a t m e n t i n a d u l t h o o d M o r e o v e r s a l i n e p r e t r e a t e d a d o l e s c e n t r a t s t e s t e d f o r c o c a i n e ( S C ) p r e f e r e n c e d i f f e r e d s i g n i f i c a n t l y f r o m c o c a i n e p r e t r e a t e d r a t s t e s t e d f o r s a l i n e ( C S ) o r c o c a i n e ( C C ) p r e f e r e n c e i n a d u l t h o o d # = d i f f e r s f r o m z e r o = d i f f e r s f r o m a l l o t h e r b a r s D u e t o t h e p o s s i b i l i t y t h a t d e v e l o p m e n t a l c o c a i n e e x p o s u r e c h a n g e s t h e d o s e r e s p o n s e c u r v e o f t h e r e w a r d i n g e f f i c a c y o f c o c a i n e i n a d u l t h o o d a s e p a r a t e g r o u p o f a n i m a l s w e r e p r e t r e a t e d w i t h c o c a i n e ( i e 1 0 m g / k g ) a n d t e s t e d f o r t h e i r p l a c e p r e f e r e n c e t o a h i g h d o s e o f c o c a i n e ( 2 0 m g / k g ) i n a d u l t h o o d C o n t r o l a n i m a l s ( S S ) d i d n o t e x h i b i t a s i g n i f i c a n t s a l i n e p l a c e p r e f e r e n c e [ t ( 1 0 ) = 0 7 2 1 3 p > 0 0 5 ] w h e r e a s s a l i n e p r e t r e a t e d a d o l e s c e n t a n i m a l s d e m o n s t r a t e d a s i g n i f i c a n t c o c a i n e p l a c e p r e f e r e n c e ( S C ) i n a d u l t h o o d [ t ( 9 ) = 2 6 3 2 p < 0 0 5 ] d e m o n s t r a t i n g n o t o n l y a p l a c e p r e f e r e n c e f o r a m o d e r a t e b u t a l s o a h i g h d o s e o f c o c a i n e I m p o r t a n t l y a d u l t r a t s d i d n o t d e m o n s t r a t e a p l a c e p r e f e r e n c e f o r a h i g h d o s e o f c o c a i n e a f t e r d e v e l o p m e n t a l e x p o s u r e [ C C : t ( 9 ) = 1 2 3 0 p > 0 0 5 ] a n e f f e c t s e e n w h e n t e s t e d w i t h a m o d e r a t e d o s e o f c o c a i n e s u g g e s t i n g t h a t i n c r e a s i n g t h e d o s e d o e s n o t p o t e n t i a t e t h e r e w a r d i n g e f f i c a c y a f t e r d e v e l o p m e n t a l e x p o s u r e A o n e w a y A N O V A a n d s u b s e q u e n t p o s t h o c t e s t s ( i e T u k e y s M u l t i p l e c o m p a r i s o n ) r e v e a l e d s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e s b e t w e e n p r e t r e a t m e n t g r o u p s ( i e S C a n d C C ) [ F ( 2 2 1 ) = 4 6 0 5 p < 0 0 5 ] ( s e e F i g u r e 2 0 ) T h e s e d a t a s u g g e s t t h a t d e v e l o p m e n t a l c o c a i n e e x p o s u r e r e n d e r s t h e a d u l t l e s s r e s p o n s i v e t o t h e r e w a r d i n g p r o p e r t i e s t o n o t o n l y a m o d e r a t e b u t a l s o t o a h i g h d o s e o f c o c a i n e

PAGE 66

5 6 F i g u r e 2 0 : S a l i n e p r e t r e a t e d a d o l e s c e n t r a t s d e m o n s t r a t e d a s i g n i f i c a n t p r e f e r e n c e f o r c o c a i n e ( i e 2 0 m g / k g ) i n a d u l t h o o d w h e r e a s c o c a i n e p r e t r e a t e d a d o l e s c e n t r a t s d i d n o t d e m o n s t r a t e a p r e f e r e n c e i n a d u l t h o o d A d d i t i o n a l l y a n i m a l s t e s t e d f o r s a l i n e ( S S ) o r c o c a i n e ( S C ) p r e f e r e n c e d i f f e r e d s i g n i f i c a n t l y a f t e r s a l i n e p r e t r e a t m e n t i n a d u l t h o o d M o r e o v e r s a l i n e p r e t r e a t e d a d o l e s c e n t r a t s t e s t e d f o r c o c a i n e ( S C ) p r e f e r e n c e d i f f e r e d s i g n i f i c a n t l y f r o m c o c a i n e p r e t r e a t e d r a t s t e s t e d f o r s a l i n e ( C S ) o r c o c a i n e ( C C ) p r e f e r e n c e i n a d u l t h o o d # = d i f f e r s f r o m z e r o = d i f f e r s f r o m a l l o t h e r b a r s D u e t o t h e p o s s i b i l i t y t h a t d e v e l o p m e n t a l c o c a i n e e x p o s u r e s e n s i t i z e s a n i m a l s t o t h e n e u r o c h e m i c a l a n d b e h a v i o r a l e f f e c t s o f c o c a i n e s a l i n e o r c o c a i n e ( i e 1 0 m g / k g ) p r e t r e a t e d a d u l t r a t s l o c o m o t o r a c t i v i t y i n r e s p o n s e t o c o c a i n e ( i e 5 m g / k g ) w a s a s s e s s e d C o c a i n e p r e t r e a t e d a d u l t r a t s w h e n c h a l l e n g e d w i t h a l o w d o s e o f c o c a i n e a n d p l a c e d i n a n o p e n f i e l d d e m o n s t r a t e d g r e a t e r l o c o m o t o r a c t i v i t y c o m p a r e d t o a n i m a l s p r e t r e a t e d w i t h s a l i n e [ F ( 1 2 3 ) = 4 2 8 6 p < 0 0 5 ] [ t i m e p o i n t 1 5 m i n u t e s : t ( 1 1 ) = 2 2 4 0 P < 0 0 5 ] s u g g e s t i n g t h a t d e v e l o p m e n t a l c o c a i n e e x p o s u r e r e s u l t s i n s e n s i t i z e d b e h a v i o r a l r e s p o n d i n g t o s u b s e q u e n t c o c a i n e e x p o s u r e ( s e e F i g u r e 2 1 ) i n a d u l t h o o d T h e s e r e s u l t s s u g g e s t t h a t b o t h t h e c o c a i n e i n d u c e d i n c r e a s e i n l o c o m o t o r a c t i v i t y a n d t h e l a c k o f p l a c e p r e f e r e n c e f o r e i t h e r a m o d e r a t e o r h i g h d o s e o f c o c a i n e i n a d u l t h o o d a f t e r d e v e l o p m e n t a l c o c a i n e e x p o s u r e m a y b e d u e t o d i s s o c i a t i o n o f t h e l o c o m o t o r a n d r e w a r d p a t h w a y s w h e r e b y a n i m a l s a r e h y p e r r e s p o n s i v e t o t h e p s y c h o s t i m u l a n t i n d u c e d l o c o m o t o r a c t i v a t i n g e f f e c t s b u t a r e h y p o r e s p o n s i v e t o t h e r e w a r d a c t i v a t i n g p r o p e r t i e s o f t h e d r u g

PAGE 67

5 7 F i g u r e 2 1 : C o c a i n e p r e t r e a t e d a d o l e s c e n t r a t s w h e n c h a l l e n g e d w i t h a l o w d o s e o f c o c a i n e ( i e 5 m g / k g ) a n d p l a c e d i n a n o p e n f i e l d i n a d u l t h o o d d e m o n s t r a t e d g r e a t e r l o c o m o t o r a c t i v i t y c o m p a r e d t o a n i m a l s p r e t r e a t e d w i t h s a l i n e = d i f f e r s f r o m s a l i n e p r e t r e a t e d D i s c u s s i o n P r e v i o u s w o r k i n h u m a n s h a s d e m o n s t r a t e d t h a t i n d i v i d u a l s w h o a b u s e d r u g s d u r i n g a d o l e s c e n c e a r e m o r e l i k e l y t o b e d e p e n d e n t o n d r u g s i n a d u l t h o o d ( C l a r k D B 1 9 9 8 ) T h e a i m o f t h e p r e s e n t s t u d y w a s t o i n v e s t i g a t e t h e c o n s e q u e n c e s o f r e p e a t e d d e v e l o p m e n t a l c o c a i n e e x p o s u r e o n t h e s u b s e q u e n t r e w a r d i n g e f f i c a c y o f c o c a i n e i n b o t h a d o l e s c e n c e a n d a d u l t h o o d T h e p r e s e n t d a t a p r o v i d e e v i d e n c e f o r s h o r t a n d l o n g t e r m b e h a v i o r a l a d a p t a t i o n s t h a t o c c u r a f t e r d e v e l o p m e n t a l c o c a i n e e x p o s u r e D e v e l o p m e n t a l e x p o s u r e t o c o c a i n e d e c r e a s e s p l a c e c o n d i t i o n i n g i n b o t h t h e a d o l e s c e n t a n d a d u l t r a t i n d i c a t i n g d e v e l o p m e n t a l e x p o s u r e c h a n g e s t h e r e w a r d i n g e f f i c a c y o f c o c a i n e A d e c r e a s e d r e w a r d i n g e f f i c a c y o f c o c a i n e c o u l d b e d u e t o a n i n c r e a s e i n t h e a n x i o g e n i c p r o p e r t i e s o f t h e d r u g C o c a i n e h a s b e e n s h o w n t o p r o d u c e a n x i e t y i n h u m a n a n d a n i m a l m o d e l s e i t h e r d u r i n g r e p e a t e d a d m i n i s t r a t i o n o r d u r i n g w i t h d r a w a l I n c r e a s e d a v e r s i o n f o r t h e i l l u m i n a t e d a r e a o f t h e m o u s e b l a c k a n d w h i t e t e s t b o x m o d e l a f t e r c o c a i n e e x p o s u r e w a s d e m o n s t r a t e d b y C o s t a l l a n d c o l l e a g u e s ( C o s t a l l B 1 9 8 9 ) i n a d d i t i o n t o i n c r e a s e d d e f e n s i v e w i t h d r a w a l i n r a t s a f t e r c o c a i n e e x p o s u r e ( Y a n g e t a l 1 9 9 2 ) a n d a d e c r e a s e i n t h e n u m b e r o f e n t r i e s i n t o a n d t i m e s p e n t i n t h e o p e n a r m s o f a n e l e v a t e d p l u s m a z e i n m i c e ( Y a n g e t a l 1 9 9 2 ) M o r e o v e r f o l l o w i n g w i t h d r a w a l f r o m r e p e a t e d c o c a i n e a n i m a l s

PAGE 68

5 8 d e m o n s t r a t e d a n i n c r e a s e i n a n x i o g e n i c r e s p o n s e s i n t h e e l e v a t e d p l u s m a z e ( S a r n y a i e t a l 1 9 9 5 ) a n d e n h a n c e d s t a r t l e i n d u c e d u l t r a s o n i c d i s t r e s s v o c a l i z a t i o n s ( B a r r o s H M 1 9 9 6 ) T h e s e d a t a a r e s o m e w h a t c o u n t e r i n t u i t i v e a s c o c a i n e u s e a n d a b s t i n e n c e c a n i n d u c e a n x i e t y i n h u m a n s a n d a n x i o g e n i c r e s p o n s e s i n a n i m a l s a n d t h e r e f o r e m a y d e c r e a s e t h e a p p e t i t i v e v a l u e o r m o t i v a t i o n f o r t h e d r u g S o m e r e s e a r c h e r s h a v e s p e c u l a t e d t h a t t h e c o n t r o l l e d a c t i v a t i o n o f t h e h y p o t h a l a m i c p i t u i t a r y a d r e n a l a x i s m a y s e r v e a s a n a r o u s i n g s t i m u l u s t o t h e a n i m a l a n d i n c r e a s e t h e c o n d i t i o n a b i l i t y a n d s u b s e q u e n t u s e o f c o c a i n e I m p o r t a n t l y t h e s e s t u d i e s o n l y i n v e s t i g a t e d t h e s h o r t t e r m e f f e c t s o f w i t h d r a w a l a f t e r d r u g e x p o s u r e w h e r e a s t h e c u r r e n t s t u d y e x a m i n e d a t a l o n g e r w i t h d r a w a l p e r i o d F u t u r e s t u d i e s s h o u l d i n v e s t i g a t e a d d i t i o n a l l o n g t e r m b e h a v i o r a l c h a n g e s i n c l u d i n g a n x i e t y r e l a t e d b e h a v i o r a l m e a s u r e s a f t e r c e s s a t i o n o f r e p e a t e d d e v e l o p m e n t a l c o c a i n e T h e p r e s e n t d a t a s u g g e s t t h a t d e v e l o p m e n t a l c o c a i n e e x p o s u r e p r o d u c e d a s e n s i t i z e d b e h a v i o r a l r e s p o n s e t o s u b s e q u e n t d r u g e x p o s u r e ( i e i n c r e a s e d l o c o m o t o r a c t i v i t y ) c o m p a r e d t o s a l i n e p r e t r e a t e d c o n t r o l s i n b o t h a d o l e s c e n t a n d a d u l t r a t s R e p e a t e d a d m i n i s t r a t i o n o f p s y c h o s t i m u l a n t s c a n r e s u l t i n b e h a v i o r a l s e n s i t i z a t i o n e x p r e s s e d a s a n e n h a n c e d b e h a v i o r a l r e s p o n s e t o a s u b s e q u e n t d r u g c h a l l e n g e ( V a n d e r s c h u r e n a n d K a l i v a s 2 0 0 0 ) B e h a v i o r a l s e n s i t i z a t i o n h a s b e e n d e m o n s t r a t e d i n b o t h a d o l e s c e n t a n d a d u l t r a t s ( K a r l e r e t a l 1 9 9 0 ; L a v i o l a e t a l 1 9 9 5 ; R o b i n s o n a n d B e r r i d g e 1 9 9 3 ) s u g g e s t i n g t h a t r e p e a t e d c o c a i n e e x p o s u r e p r o d u c e s l o n g l a s t i n g n e u r o n a l c h a n g e s t h a t h a v e e n d u r i n g e f f e c t s o n b e h a v i o r a n d p o s s i b l y d r u g d e p e n d e n c e T h e s e r e s u l t s s u g g e s t t h a t b o t h t h e c o c a i n e i n d u c e d i n c r e a s e i n l o c o m o t o r a c t i v i t y a n d t h e l a c k o f c o c a i n e p l a c e c o n d i t i o n i n g f o r e i t h e r a m o d e r a t e o r h i g h d o s e o f c o c a i n e i n a d o l e s c e n c e o r a d u l t h o o d a f t e r d e v e l o p m e n t a l e x p o s u r e m a y b e d u e t o a h y p e r r e s p o n s i v e n i g r o s t r i a t a l s y s t e m a n d a h y p o r e s p o n s i v e m e s o l i m b i c s y s t e m I t s e e m s a d i s s o c i a t i o n e x i s t s b e t w e e n l o c o m o t o r a c t i v a t i o n a n d c o c a i n e p l a c e c o n d i t i o n i n g s u g g e s t i n g t h a t b e h a v i o r a l s e n s i t i z a t i o n a n d r e w a r d m e c h a n i s m s a r e d i f f e r e n t b i o b e h a v i o r a l p h e n o m e n a a n d m i g h t b e a c t i v a t e d b y d i f f e r e n t n e u r a l a n d h o r m o n a l s u b s t r a t e s S e v e r a l r e s e a r c h e r s ( R o b i n s o n a n d B e r r i d g e 1 9 9 3 ) h a v e a r g u e d t h a t t h e r e w a r d s y s t e m i s m e d i a t e d b y t h e m e s o l i m b i c p a t h w a y

PAGE 69

5 9 w h i c h p r o j e c t s f r o m t h e v e n t r a l t e g m e n t a l a r e a t o t h e n u c l e u s a c c u m b e n s w h e r e a s b e h a v i o r a l s e n s i t i z a t i o n a n d l o c o m o t o r a c t i v a t i o n i s m e d i a t e d b y t h e n i g r o s t r i a t a l p a t h w a y w h i c h p r o j e c t s f r o m t h e s u b s t a n t i a n i g r a t o t h e s t r i a t u m ( O a d e s a n d H a l l i d a y 1 9 8 7 ) H e m b y e t a l r e p o r t e d a n i n c r e a s e i n l o c o m o t o r a c t i v i t y b u t n o p l a c e c o n d i t i o n i n g f r o m i n t r a a c c u m b a l c o c a i n e ( H e m b y e t a l 1 9 9 2 ) I n a d d i t i o n i n t r a a c c u m b a l i n j e c t i o n s o f n e u r o t e n s i n b l o c k t h e l o c o m o t o r e f f e c t b u t n o t s e l f a d m i n i s t r a t i o n o f c o c a i n e ( R o b l e d o e t a l 1 9 9 3 ) I f t h e m e c h a n i s m s b y w h i c h p s y c h o s t i m u l a n t s i n d u c e h y p e r a c t i v i t y a r e s e p a r a b l e f r o m t h o s e b y w h i c h t h e y p r o d u c e p l a c e c o n d i t i o n i n g d e v e l o p m e n t a l c o c a i n e e x p o s u r e m a y i n c r e a s e r e s p o n d i n g t o t h e l o c o m o t o r a c t i v a t i n g e f f e c t s o f t h e s e d r u g s b u t d e c r e a s e r e s p o n d i n g t o t h e r e w a r d i n g a t t r i b u t e s R e p e a t e d p s y c h o s t i m u l a n t a d m i n i s t r a t i o n d u r i n g a d o l e s c e n c e h a s b e e n r e p o r t e d t o c h a n g e t h e r e w a r d i n g e f f i c a c y o f c o c a i n e i n a d u l t h o o d M e t h y l p h e n i d a t e e x p o s u r e i n a d o l e s c e n c e d e c r e a s e s t h e r e w a r d i n g e f f i c a c y o f c o c a i n e i n a d u l t h o o d ( A n d e r s e n e t a l 2 0 0 2 ; C a r l e z o n e t a l 2 0 0 3 ) I n a d d i t i o n p e r i a d o l e s c e n t n i c o t i n e e x p o s u r e r e d u c e s c o c a i n e r e w a r d i n a d u l t m i c e ( K e l l e y a n d M i d d a u g h 1 9 9 9 ) O t h e r r e s e a r c h e r s h a v e r e p o r t e d t h a t d e v e l o p m e n t a l e x p o s u r e t o m e t h y l p h e n i d a t e f a c i l i t a t e s a c q u i s i t i o n o f i v c o c a i n e s e l f a d m i n i s t r a t i o n i n a d u l t h o o d ( B r a n d o n e t a l 2 0 0 1 ) A n i n c r e a s e i n s e l f a d m i n i s t r a t i o n m a y b e d u e t o a d e c r e a s e i n t h e r e w a r d i n g e f f i c a c y o f s t i m u l i w h e r e b y a h i g h e r r a t e o f r e s p o n d i n g i s n e c e s s a r y t o m a i n t a i n s i m i l a r p h y s i o l o g i c a l s t a t e s a s c o n t r o l a n i m a l s I n a d d i t i o n d e v e l o p m e n t a l e x p o s u r e t o m e t h y l p h e n i d a t e a l s o d e c r e a s e s t h e r e w a r d i n g e f f i c a c y o f n a t u r a l r e i n f o r c e r s ( i e s u c r o s e ) a n d s e x u a l b e h a v i o r s ( B o l a n o s e t a l 2 0 0 3 ) T h e s e b e h a v i o r a l d a t a s u g g e s t t h a t r e p e a t e d p s y c h o s t i m u l a n t e x p o s u r e i n a d o l e s c e n c e m o d i f i e s t h e r e s p o n s i v i t y t o s t i m u l i i n a d u l t h o o d s i g n i f i e d b y d e c r e a s e d s e n s i t i v i t y t o r e w a r d S e l f r e p o r t s f r o m h u m a n a d d i c t s s u g g e s t t h a t t h e r e w a r d i n g e f f i c a c y o f s t i m u l i i n c l u d i n g d r u g s o f a b u s e d e c r e a s e a f t e r r e p e a t e d u s e T h e b e l i e f t h a t d e c r e a s e d r e w a r d i n g e f f i c a c y o f d r u g s w i l l r e d u c e t h e l i k e l i h o o d t o c o n t i n u e d r u g u s e i s c o n t r a d i c t o r y t o s e l f r e p o r t s o f d r u g s a d d i c t s w h o c o n t i n u e t o e n g a g e i n d r u g u s e d e s p i t e l i t t l e t o n o p l e a s u r e a f t e r u s e D u r i n g b r a i n m a t u r a t i o n t h e r e a r e l i k e l y s e n s i t i v e p e r i o d s ( i e a d o l e s c e n c e ) w h e r e e n v i r o n m e n t a l c o n d i t i o n s i n c l u d i n g d r u g e x p o s u r e m a y i n f l u e n c e d e v e l o p m e n t b y m o d i f y i n g n e u r o n a l c o n n e c t i o n s a n d s u b s e q u e n t l y a l t e r i n g f u n c t i o n A b e r r a n t l e v e l s o f s t i m u l a t i o n b y d r u g

PAGE 70

6 0 e x p o s u r e m a y p r o d u c e d i f f e r e n t p h e n o t y p e s t h a n e x p e c t e d u n d e r n o r m a l d e v e l o p m e n t a l c o n d i t i o n s t h a t m a y i n f l u e n c e s u b s e q u e n t r e s p o n d i n g t o d r u g s o f a b u s e a f t e r t h e b r a i n i s f u l l y m a t u r e N e u r o a d a p t a t i o n s a f t e r d e v e l o p m e n t a l c o c a i n e e x p o s u r e m a y c a u s e d e p r e s s i v e l i k e s i g n s s u c h a s a n h e d o n i a ( d e c r e a s e d a b i l i t y t o e x p e r i e n c e r e w a r d ) d y s p h o r i a ( f e e l i n g s o f u n w e l l n e s s ) o r d e s p a i r ( f e e l i n g s o f g i v i n g u p ) E x p o s u r e t o m e t h y l p h e n i d a t e i n a d o l e s c e n c e p r o d u c e s a n i n c r e a s e d e x p r e s s i o n o f t h e t r a n s c r i p t i o n f a c t o r C R E B ( c A M P r e s p o n s e e l e m e n t b i n d i n g p r o t e i n ) w i t h i n t h e N A c c i n a d u l t h o o d A n i n c r e a s e i n i n t r a a c c u m b a l C R E B a c t i v i t y h a s b e e n l i n k e d w i t h d e c r e a s e d c o c a i n e r e w a r d a n d i n c r e a s e d c o c a i n e a v e r s i o n i n p l a c e c o n d i t i o n i n g s t u d i e s a n d t h e d e v e l o p m e n t o f d e p r e s s i v e l i k e b e h a v i o r s i n t h e f o r c e d s w i m t e s t ( P l i a k a s e t a l 2 0 0 1 ) A c t i v a t i o n o f C R E B a l s o i n d u c e s a n i n c r e a s e i n d y n o r p h i n a c t i v i t y a t t h e k a p p a o p i o i d r e c e p t o r w h i c h h a s b e e n l i n k e d w i t h d y s p h o r i a a n d a n h e d o n i a ( C a r l e z o n e t a l 1 9 9 8 ) R e p e a t e d c o c a i n e h a s a l s o b e e n s h o w n t o i n c r e a s e C R E B ( B r e n h o u s e e t a l 2 0 0 7 ) a n d i m m o b i l i t y i n t h e f o r c e d s w i m t e s t ( B a r r o n e t a l 2 0 0 5 ; M a g a l h a e s e t a l 2 0 0 4 ) i n t h e a d u l t r a t T h e s e d a t a s u g g e s t t h a t i n d i v i d u a l s m a y e n g a g e i n d r u g u s e d u e t o a h y p o r e s p o n s i v e r e w a r d s y s t e m a n d b y d o i n g s o m a y a l l e v i a t e t h e s y m p t o m s o f a n h e d o n i a a n d d y s p h o r i a E l u c i d a t i n g t h e m e c h a n i s m s b y w h i c h a d d i c t i v e d r u g e x p o s u r e d u r i n g a d o l e s c e n c e r e n d e r s t h e a d u l t m o r e v u l n e r a b l e t o c o n t i n u e d d r u g u s e i s o f u t m o s t i m p o r t a n c e i n a s o c i e t y t h a t h a s a s t r i k i n g p e r c e n t a g e o f a d o l e s c e n t s w h o e x p e r i m e n t w i t h c o c a i n e I t i s i m p o r t a n t t o m e n t i o n t h e d i f f i c u l t y i n i n t e r p r e t i n g t h e c u r r e n t d a t a a s p r e d i c t i v e o f a d o l e s c e n t s p e c i f i c a d d i c t i o n i n t h e a b s e n c e o f d a t a c o l l e c t e d f r o m a n i m a l s t h a t w e r e e x p o s e d t o d r u g i n a d u l t h o o d F u t u r e s t u d i e s n e e d t o a d d r e s s t h i s p o s s i b i l i t y R e g a r d l e s s t h e c h a n g e s i n t h e r e w a r d i n g e f f i c a c y o f c o c a i n e i n a d u l t h o o d h a v e i m p l i c a t i o n s f o r t h e s u s c e p t i b i l i t y t o m a i n t a i n d r u g u s e

PAGE 71

6 1 C h a p t e r F i v e E n d u r i n g C h a n g e s I n R e w a r d M e c h a n i s m s A f t e r D e v e l o p m e n t a l E x p o s u r e T o C o c a i n e : T h e R o l e O f T h e D 2 R e c e p t o r A b s t r a c t A d o l e s c e n c e i s a d e v e l o p m e n t a l p e r i o d m a r k e d b y g r e a t e r p r o b a b i l i t y t o i n i t i a t e d r u g u s e a n d i s a s s o c i a t e d w i t h a n i n c r e a s e d r i s k t o d e v e l o p a d u l t h o o d d e p e n d e n c y D u r i n g b r a i n m a t u r a t i o n t h e r e a r e l i k e l y s e n s i t i v e p e r i o d s ( i e a d o l e s c e n c e ) w h e r e e n v i r o n m e n t a l c o n d i t i o n s i n c l u d i n g d r u g e x p o s u r e m a y i n f l u e n c e d e v e l o p m e n t b y m o d i f y i n g n e u r o n a l c o n n e c t i o n s a n d s u b s e q u e n t l y a l t e r i n g f u n c t i o n A b e r r a n t l e v e l s o f s t i m u l a t i o n b y d r u g e x p o s u r e m a y p r o d u c e d i f f e r e n t p h e n o t y p e s t h a n e x p e c t e d u n d e r n o r m a l d e v e l o p m e n t a l c o n d i t i o n s t h a t m a y i n f l u e n c e s u b s e q u e n t r e s p o n d i n g t o d r u g s o f a b u s e a f t e r t h e b r a i n i s f u l l y m a t u r e M o r e s p e c i f i c a l l y a d u l t r a t s d e m o n s t r a t e i n c r e a s e d d o p a m i n e t r a n s p o r t e r d e n s i t i e s f o l l o w i n g c o c a i n e e x p o s u r e D u e t o t h e f a c t t h a t D 2 a u t o r e c e p t o r s h a v e b e e n i m p l i c a t e d i n t h i s p r o c e s s i t i s h y p o t h e s i z e d t h a t a s a d o l e s c e n t r a t s h a v e g r e a t e r d o p a m i n e t r a n s p o r t e r s a n d D 2 r e c e p t o r s t h a n a d u l t s a r t i f i c i a l l y e l e v a t i n g d o p a m i n e l e v e l s b y i n h i b i t i n g r e u p t a k e w i l l i n t e r f e r e w i t h t h e n o r m a l p r u n i n g o f t h e s e c o n n e c t i o n s t h e r e b y c h a n g i n g r e s p o n s i v i t y t o r e w a r d i n g s t i m u l i i n a d o l e s c e n c e a n d a d u l t h o o d T h e a i m o f t h e p r e s e n t s t u d y w a s t o i n v e s t i g a t e t h e c o n s e q u e n c e s o f r e p e a t e d d e v e l o p m e n t a l c o c a i n e e x p o s u r e o n t h e s u b s e q u e n t r e w a r d i n g e f f i c a c y o f c o c a i n e i n a d o l e s c e n c e a n d a d u l t h o o d A d d i t i o n a l l y c o a d m i n i s t r a t i o n o f c o c a i n e w i t h a D 2 a n t a g o n i s t d u r i n g a d o l e s c e n c e w a s i n v e s t i g a t e d t o d e t e r m i n e t h e i n t e r a c t i o n o f D 2 r e c e p t o r s a n d t h e r e w a r d i n g e f f i c a c y o f c o c a i n e i n b o t h a d o l e s c e n c e a n d a d u l t h o o d A f t e r d e v e l o p m e n t a l e x p o s u r e t o c o c a i n e a d o l e s c e n t a n d a d u l t r a t s e x h i b i t d e c r e a s e d r e w a r d i n g e f f i c a c y t o b o t h a m o d e r a t e a n d a h i g h d o s e o f c o c a i n e M o s t s i g n i f i c a n t l y b l o c k a d e o f t h e D 2 r e c e p t o r p r e v e n t s c o c a i n e i n d u c e d n e u r o c h e m i c a l c h a n g e s p o t e n t i a l l y r e g u l a t i n g t h e b e h a v i o r a l a n d n e u r o c h e m i c a l a l t e r a t i o n s t h a t o c c u r a f t e r r e p e a t e d d r u g u s e t h a t c o u l d i n c r e a s e t h e l i k e l i h o o d o f a b u s e a n d d e p e n d e n c e

PAGE 72

6 2 I n t r o d u c t i o n A d o l e s c e n c e i s a p e r i o d w h e n t h e b r a i n i s u n d e r g o i n g m a n y c o m p l e x c h a n g e s t h a t c a n e x e r t l o n g t e r m i n f l u e n c e s o n d e c i s i o n m a k i n g a n d c o g n i t i v e p r o c e s s e s ( f o r r e v i e w s e e ( S p e a r 2 0 0 0 ) I t i s a l s o a p e r i o d o f e x p e r i m e n t a t i o n a n d E s t r o f f ( E s t r o f f e t a l 1 9 8 9 ) h a s r e p o r t e d t h a t i l l i c i t d r u g u s e c a n b e g i n a s e a r l y a s a g e 1 2 w i t h p e a k p e r i o d s o f i n i t i a t i o n b e t w e e n a g e s 1 5 a n d 1 9 T h e m e a n a g e o f i l l i c i t d r u g i n i t i a t i o n i n a d u l t s c a t e g o r i z e d a s h a v i n g a s u b s t a n c e u s e d i s o r d e r i s 1 6 y e a r s o l d w i t h i n i t i a t i o n r a r e a f t e r a g e 2 0 ( A n t h o n y 1 9 9 1 ) I n f a c t i n i t i a t i o n r a t e s a r e s o h i g h t h a t m o r e t h a n h a l f ( 5 4 % ) o f h i g h s c h o o l s e n i o r s h a v e h a d a t l e a s t o n e e x p e r i e n c e w i t h a n i l l i c i t c o m p o u n d ( J o h n s t o n L D 2 0 0 2 ) D u r i n g t h e 1 9 9 0 s t h e r e w a s a s t e a d y r i s e i n t h e f r e q u e n c y o f c o c a i n e u s e i n t e e n a g e r s b y 2 0 0 3 4 3 % o f e i g h t h g r a d e r s 5 7 % o f t e n t h g r a d e r s a n d 8 2 % o f h i g h s c h o o l s e n i o r s r e p o r t e d f r e q u e n t u s e o f c o c a i n e ( J o h n s t o n L D 2 0 0 2 ) T h e f a c t t h a t i n i t i a t i o n o f c o c a i n e u s e i s s o d r a m a t i c d u r i n g t h e a d o l e s c e n t p e r i o d i s p a r t i c u l a r l y d i s c o n c e r t i n g g i v e n t h a t t h e e s c a l a t i o n o f c o c a i n e u s e a p p e a r s m o r e r a p i d l y a m o n g t e e n a g e r s t h a n a d u l t u s e r s s u g g e s t i n g a g r e a t e r a d d i c t i v e p o t e n t i a l d u r i n g a d o l e s c e n c e t h a n i n a d u l t h o o d ( E s t r o f f e t a l 1 9 8 9 ) G e n e r a l l y a d u l t s w h o i n i t i a t e d r u g u s e d u r i n g a d o l e s c e n c e a r e m o r e l i k e l y t o h a v e h i g h e r l i f e t i m e r a t e s o f d r u g u s e a n d p r o g r e s s t o d e p e n d e n c y m o r e r a p i d l y t h a n t h o s e w h o b e g a n d r u g u s e i n a d u l t h o o d ( H e l z e r J E 1 9 9 1 ; K a n d e l e t a l 1 9 9 2 ; C l a r k D B 1 9 9 8 ) M o r e o v e r a d o l e s c e n t s d e m o n s t r a t e a m o r e a b r u p t p r o g r e s s i o n o f i l l i c i t d r u g u s e a n d d e v e l o p m e n t o f s u b s t a n c e u s e d i s o r d e r s t h a n a d u l t s ( W a r n e r e t a l 1 9 9 5 ) s u g g e s t i n g t h a t t h i s o n t o g e n e t i c p e r i o d r e n d e r s t h e a d o l e s c e n t m o r e v u l n e r a b l e t o a d d i c t i o n R e p e a t e d a d m i n i s t r a t i o n o f p s y c h o s t i m u l a n t s c a n r e s u l t i n b e h a v i o r a l s e n s i t i z a t i o n e x p r e s s e d a s a n e n h a n c e d b e h a v i o r a l r e s p o n s e t o a s u b s e q u e n t d r u g c h a l l e n g e ( V a n d e r s c h u r e n a n d K a l i v a s 2 0 0 0 ) C o n s e q u e n t l y r a t s w h o h a v e r e p e a t e d l y a d m i n i s t e r e d c o c a i n e o v e r s e v e r a l d a y s w i l l s h o w a n e l e v a t e d l o c o m o t o r r e a c t i v i t y i n r e s p o n s e t o t h e d r u g w h i c h p r e v a i l s a f t e r c e s s a t i o n o f t h e d r u g ( C a s s a n d Z a h n i s e r 1 9 9 3 ) S e n s i t i z a t i o n n o t o n l y o c c u r s b e h a v i o r a l l y b u t n e u r o c h e m i c a l l y R e p e a t e d d r u g e x p o s u r e p r o d u c e s c h a n g e s a n d a d a p t a t i o n s a t a c e l l u l a r l e v e l w h i c h i n t u r n a l t e r s t h e f u n c t i o n i n g o f t h e e n t i r e p a t h w a y i n w h i c h t h o s e n e u r o n s w o r k ( K l e v e n e t a l 1 9 8 8 ) T h e s e c h a n g e s l e a d t o t h e c o m p l e x p r o c e s s e s o f t o l e r a n c e d e p e n d e n c e a n d

PAGE 73

6 3 s e n s i t i z a t i o n ( W i s e 1 9 8 0 ; K o o b a n d L e M o a l 1 9 9 7 ) R e p e a t e d e x p o s u r e t o p s y c h o s t i m u l a n t s h a s b e e n s h o w n t o i n d u c e l o n g l a s t i n g c h a n g e s i n d o p a m i n e ( D A ) n e u r o n s i n c l u d i n g d e c r e a s e s i n D A l e v e l s a n d i t s m e t a b o l i t e s d e c r e a s e i n t y r o s i n e h y d r o x y l a s e a c t i v i t y d e c r e a s e i n D A m e t a b o l i s m e i t h e r a n i n c r e a s e o r d e c r e a s e i n s t i m u l a t e d r e l e a s e m o r p h o l o g i c a l d e g e n e r a t i o n o f n e r v e t e r m i n a l s a n d d e c r e a s e s i n V m a x f o r [ 3 H ] D A ( B o r i s o n a n d D i a m o n d 1 9 7 9 ; M c C a b e e t a l 1 9 8 7 ) : ( K a l i v a s a n d D u f f y 1 9 8 8 ; K a l i v a s e t a l 1 9 8 8 ; K a r o u m e t a l 1 9 9 0 ; P e r i s e t a l 1 9 9 0 ) O n e i m p o r t a n t p r e s y n a p t i c m e c h a n i s m r e g u l a t e d b y t h e D 2 a u t o r e c e p t o r a r e t h e d o p a m i n e t r a n s p o r t e r s ( D A T ) ( M a y f i e l d a n d Z a h n i s e r 2 0 0 1 ) T h e D A T s a r e t h e t a r g e t o f s o m e d r u g s o f a b u s e ( e g a m p h e t a m i n e a n d c o c a i n e ) a n d m a y m e d i a t e t h e r e w a r d i n g a n d r e i n f o r c i n g a s p e c t s o f t h e s e d r u g s S e v e r a l s t u d i e s h a v e d e m o n s t r a t e d t h a t r e p e a t e d c o c a i n e a d m i n i s t r a t i o n r e s u l t s i n i n c r e a s e d D A T i n t h e n u c l e u s a c u m e n s s e p t i ( N A c c ) ( D a w s e t a l 2 0 0 2 ) I m p o r t a n t l y c h a n g e s i n p r o t e i n k i n a s e C ( P K C ) a c t i v i t y h a v e b e e n d e m o n s t r a t e d t o a l t e r D A T d e n s i t y i n r a t s ( K i t a y a m a e t a l 1 9 9 4 ) a n d h u m a n s ( V a u g h a n e t a l 1 9 9 7 ) T h e a c t i v a t i o n o f i n t r a c e l l u l a r s i g n a l i n g p r o t e i n s s p e c i f i c a l l y P K C r e g u l a t e s t h e s u r f a c e e x p r e s s i o n o f D A T ( M a y f i e l d a n d Z a h n i s e r 2 0 0 1 ) I n h i b i t i o n o f P K C b y D 2 r e c e p t o r a c t i v a t i o n p r e v e n t s t h e i n t e r n a l i z a t i o n o f D A T m a x i m i z i n g t h e n u m b e r o f a c t i v e t r a n s p o r t e r s o n t h e m e m b r a n e s u r f a c e a n d a t t e n u a t i n g s y n a p t i c D A l e v e l s ( P r i s t u p a e t a l 1 9 9 8 ) C o n v e r s e l y i n c r e a s e d P K C a c t i v i t y i n t h e a b s e n c e o f D 2 r e c e p t o r s t i m u l a t i o n r e s u l t s i n i n c r e a s e d D A T i n t e r n a l i z a t i o n f e w e r a c t i v e t r a n s p o r t e r s a n d c o n s e q u e n t l y g r e a t e r s y n a p t i c D A l e v e l s ( H u f f e t a l 1 9 9 8 ) A c u t e o r c h r o n i c e x p o s u r e t o a D 2 r e c e p t o r a n t a g o n i s t d e c r e a s e s D A t r a n s p o r t i n t o s t r i a t a l t i s s u e i n v i t r o a n d l o c a l a d m i n i s t r a t i o n o f a D 2 a n t a g o n i s t r e d u c e s D A u p t a k e i n v i v o ( M e i e r g e r d e t a l 1 9 9 3 ; R o t h b l a t a n d S c h n e i d e r 1 9 9 7 ) C l e a r a n c e o f D A i n v i v o h a s b e e n s h o w n t o d e c r e a s e i n t h e s t r i a t u m N A c c a n d p r e f r o n t a l c o r t e x f o l l o w i n g a d m i n i s t r a t i o n o f a s e l e c t i v e D 2 b u t n o t D 1 a n t a g o n i s t ( C a s s a n d G e r h a r d t 1 9 9 4 ) T a k e n t o g e t h e r t h e s e m o d i f i c a t i o n s i n D A T n u m b e r b y D 2 r e c e p t o r m e d i a t e d P K C a c t i v i t y i n d i c a t e t h e c r i t i c a l r o l e o f D 2 r e c e p t o r / D A T i n t e r a c t i o n s i n t h e r e g u l a t i o n o f s y n a p t i c D A l e v e l s a n d i m p l i c a t e D 2 r e c e p t o r a c t i v i t y a s a p o t e n t i a l t a r g e t f o r t h e m a n i f e s t a t i o n o f l o n g t e r m a d a p t a t i o n s i n t h e m e s o l i m b i c D A s y s t e m t h a t m a n i f e s t b e h a v i o r a l l y a s d e p e n d e n c y f o l l o w i n g r e p e a t e d c o c a i n e

PAGE 74

6 4 S i m i l a r t o h u m a n s a d o l e s c e n t r a t s a r e b e h a v i o r a l l y d i f f e r e n t f r o m y o u n g e r a n d o l d e r r a t s P e r i a d o l e s c e n t r a t s h a v e b e e n r e p o r t e d t o b e m o r e h y p e r a c t i v e a n d i n a t t e n t i v e ( S p e a r a n d B r a k e 1 9 8 3 ) e x h i b i t g r e a t e r n o v e l t y p r e f e r e n c e ( S t a n s f i e l d a n d K i r s t e i n 2 0 0 6 ) a n d h a v e r e d u c e d r e s p o n s i v e n e s s t o s o m e o f t h e e f f e c t s o f a l c o h o l ( S i l v e r i a n d S p e a r 1 9 9 8 ) a m p h e t a m i n e ( B o l a n o s e t a l 1 9 9 8 ) a n d c o c a i n e ( L a v i o l a e t a l 1 9 9 5 ) I n t h e c o n d i t i o n e d p l a c e p r e f e r e n c e ( C P P ) p a r a d i g m a d o l e s c e n t r a t s s h o w a p r e f e r e n c e f o r n i c o t i n e w h e r e a s t h e a d u l t r a t s d i d n o t ( V a s t o l a e t a l 2 0 0 2 ) A l s o i t h a s b e e n d e m o n s t r a t e d t h a t a d o l e s c e n t r a t s s h o w e d a p r e f e r e n c e f o r m o d e r a t e d o s e s o f a l c o h o l a n d c o c a i n e w h e r e a s t h e a d u l t s h a d n o p r e f e r e n c e ( P h i l p o t e t a l 2 0 0 3 ; B a d a n i c h e t a l 2 0 0 6 ) M a n y b e h a v i o r a l a l t e r a t i o n s t h a t a r e a g e s p e c i f i c s e e n i n h u m a n a d o l e s c e n t s a r e o b s e r v e d i n a d o l e s c e n t r a t s m a k i n g t h e s e a n i m a l m o d e l s v e r y u s e f u l i n t h e e v a l u a t i o n o f n e u r o c h e m i c a l a n d b e h a v i o r a l c h a n g e s d u e t o d r u g u s e d u r i n g t h i s i m p o r t a n t s t a g e o f d e v e l o p m e n t D u r i n g a d o l e s c e n c e e n v i r o n m e n t a l c o n d i t i o n s i n c l u d i n g d r u g e x p o s u r e m a y i n f l u e n c e b r a i n d e v e l o p m e n t a n d f u n c t i o n F e w s t u d i e s h a v e e x a m i n e d t h e D A e r g i c n e u r o a d a p t a t i o n s t h a t t a k e p l a c e a f t e r r e p e a t e d e x p o s u r e t o c o c a i n e d u r i n g a d o l e s c e n c e n o t o n l y a d e v e l o p m e n t a l p e r i o d d u r i n g w h i c h d r u g u s e i n i t i a t i o n i s w i d e s p r e a d b u t a l s o a c r i t i c a l p e r i o d f o r t h e r e m o d e l i n g o f t h e m e s o l i m b i c a n d m e s o c o r t i c a l b r a i n r e g i o n s a n d t h e i r n e u r o n a l D A p r o j e c t i o n s ( f o r r e v i e w s e e ( S p e a r 2 0 0 0 ) ) R o s e n b e r g & L e w i s ( R o s e n b e r g a n d L e w i s 1 9 9 5 ) w e r e a m o n g t h o s e r e s e a r c h e r s w h o s a w a c o m m o n d e v e l o p m e n t a l p a t t e r n i n t h e o v e r p r o d u c t i o n a n d s u b s e q u e n t p r u n i n g o f s y n a p t i c c o n n e c t i o n s d u r i n g t h e p e r i o d p r e c e d i n g a d u l t h o o d T h e D 1 a n d D 2 r e c e p t o r s h a v e b e e n o f m a j o r f o c u s f o r y e a r s i n r e g a r d s t o o v e r p r o d u c t i o n a n d p r u n i n g a s t h e s e r e c e p t o r s i n c r e a s e i n d e n s i t y i n t h e f i r s t f e w w e e k s o f l i f e ( H a r t l e y a n d S e e m a n 1 9 8 3 ) S u b s e q u e n t l y T e i c h e r e t a l h a v e d e m o n s t r a t e d r e c e p t o r o v e r p r o d u c t i o n a n d e l i m i n a t i o n i n b o t h t h e s t r i a t u m a n d p r e f r o n t a l c o r t e x ( T e i c h e r e t a l 1 9 9 5 ; A n d e r s e n e t a l 2 0 0 0 ) I n a d d i t i o n a l t e r a t i o n s i n r e c e p t o r b i n d i n g a n d s e n s i t i v i t y i n v a r i o u s n e u r o t r a n s m i t t e r s y s t e m s h a v e b e e n r e p o r t e d d u r i n g a d o l e s c e n c e ( T r a u t h e t a l 1 9 9 9 ) a l o n g w i t h c h a n g e s i n t h e m y e l i n a t i o n o f n e u r o n s ( H a m a n o e t a l 1 9 9 6 ) I m p o r t a n t l y D A T a r e o v e r p r o d u c e d a n d p r u n e d d u r i n g a d o l e s c e n c e a s t h e s t r i a t u m t r a n s i t i o n s t o a d u l t s t a t e i n r a t s ( M o l l e t a l 2 0 0 0 ) a n d h u m a n s ( H a y c o c k e t a l 2 0 0 3 ) A s D A T d e n s i t y i n c r e a s e s d u r i n g a d o l e s c e n c e e n h a n c e d r e u p t a k e

PAGE 75

6 5 r e d u c e s t h e e x t r a c e l l u l a r l e v e l s o f D A ( A n d e r s e n a n d G a z z a r a 1 9 9 3 ) a n d a s u b s e q u e n t u p r e g u l a t i o n o f p o s t s y n a p t i c r e c e p t o r s a n d t h e i r s e c o n d m e s s e n g e r s y s t e m s t a k e p l a c e ( A n d e r s e n 2 0 0 2 ) T h e s e d e v e l o p m e n t a l d i f f e r e n c e s m a y n o t o n l y p r e d i s p o s e a d o l e s c e n t s t o b e m o r e v u l n e r a b l e t o t h e r e w a r d i n g e f f e c t s o f d r u g s o f a b u s e b u t m a y l e a v e t h e m m o r e v u l n e r a b l e t o d e p e n d e n c e a f t e r d r u g e x p o s u r e d u e t o i n t e r f e r e n c e w i t h t h e n o r m a l s y n a p t i c p r u n i n g t h a t t a k e s p l a c e i n t h e t r a n s i t i o n f r o m a d o l e s c e n c e t o a d u l t h o o d G i v e n t h a t r e p e a t e d c o c a i n e i n t h e a d u l t r a t y i e l d s i n c r e a s e s D A T d e n s i t i e s a n d D 2 a u t o r e c e p t o r s h a v e b e e n i m p l i c a t e d i n t h i s p r o c e s s i t i s h y p o t h e s i z e d t h a t a s a d o l e s c e n t r a t s h a v e g r e a t e r D A T a n d D 2 r e c e p t o r s t h a n a d u l t s a r t i f i c i a l l y e l e v a t i n g D A l e v e l s ( i e c o c a i n e ) w i l l i n t e r f e r e w i t h t h e n o r m a l p r u n i n g o f t h e s e c o n n e c t i o n s t h e r e b y c h a n g i n g r e s p o n s i v i t y t o r e w a r d i n g s t i m u l i i n a d o l e s c e n c e a n d a d u l t h o o d B y v i r t u e o f d e v e l o p m e n t a l e l e v a t i o n s i n d o p a m i n e r g i c r e g u l a t o r y m e c h a n i s m s ( D 2 & D A T ) i t i s h y p o t h e s i z e d a d o l e s c e n t s w i l l e x h i b i t u n i q u e a d a p t a t i o n s f o l l o w i n g r e p e a t e d e x p o s u r e t o c o c a i n e t h a t r e n d e r t h e m m o r e v u l n e r a b l e t o c o c a i n e u s e i n a d u l t h o o d T h e a i m o f t h e p r e s e n t s t u d y w a s t o i n v e s t i g a t e t h e c o n s e q u e n c e s o f d e v e l o p m e n t a l c o c a i n e e x p o s u r e w i t h o r w i t h o u t c o n c u r r e n t b l o c k a d e o f t h e D 2 r e c e p t o r o n t h e s u b s e q u e n t r e w a r d i n g e f f i c a c y o f c o c a i n e i n b o t h a d o l e s c e n c e a n d a d u l t h o o d M e t h o d s O n e h u n d r e d s i x t y t w o m a l e S p r a g u e D a w l e y ( H a r l a n L a b o r a t o r i e s I n d i a n a p o l i s I N ) r a t s o f f s p r i n g o f e s t a b l i s h e d b r e e d i n g p a i r s i n t h e l a b o r a t o r y ( U n i v e r s i t y o f S o u t h F l o r i d a T a m p a ) w e r e p o s t n a t a l d a y ( P N D ) 3 0 ( = 1 3 4 g r a m s ) a t t h e b e g i n n i n g o f t h e s t u d y N o m o r e t h a n o n e m a l e p e r l i t t e r p e r a g e w a s u s e d i n a n y g i v e n c o n d i t i o n P u p s w e r e s e x e d a n d c u l l e d t o 1 0 p u p s p e r l i t t e r o n P N D 1 P u p s r e m a i n e d h o u s e d w i t h t h e i r r e s p e c t i v e d a m s i n a t e m p e r a t u r e a n d h u m i d i t y c o n t r o l l e d v i v a r i u m o n a 1 2 : 1 2 h l i g h t : d a r k c y c l e ( 0 7 : 0 0 h / 1 9 : 0 0 h ) u n t i l P N D 2 1 o n P N D 2 1 p u p s w e r e w e a n e d a n d m a l e l i t t e r m a t e s w e r e g r o u p h o u s e d t h r o u g h o u t t h e e n t i r e e x p e r i m e n t A n i m a l s w e r e e x p e r i m e n t a l l y n a i v e u n t i l t h e b e g i n n i n g o f t h e s t u d y ( P N D 3 0 ) T h e c a r e a n d u s e o f a n i m a l s w a s i n a c c o r d a n c e w i t h l o c a l s t a n d a r d s s e t b y t h e I n s t i t u t i o n a l A n i m a l C a r e a n d U s e C o m m i t t e e a n d t h e N I H G u i d e f o r t h e C a r e a n d U s e o f L a b o r a t o r y A n i m a l s ( H e a l t h 1 9 8 9 )

PAGE 76

6 6 P r o c e d u r e : B e g i n n i n g o n P N D 3 0 r a t s w e r e i n j e c t e d o n c e p e r d a y w i t h e i t h e r v e h i c l e ( t a r t a r i c a c i d i p ) o r p i m o z i d e ( 1 0 m g / k g i p ) f o l l o w e d 3 h o u r s l a t e r w i t h e i t h e r s a l i n e [ 0 9 % s o d i u m c h l o r i d e i p ] o r c o c a i n e h y d r o c h l o r i d e [ 1 0 m g / k g i p ] ( P a r s o n s e t a l 1 9 9 3 ) i n t h e i r h o m e c a g e s f r o m P N D 3 0 t o 4 0 G r o u p s a r e r e f e r r e d t o a s V S S ( v e h i c l e s a l i n e p r e t r e a t e d : s a l i n e C P P ) P S S ( p i m o z i d e s a l i n e p r e t r e a t e d : s a l i n e C P P ) V S C ( v e h i c l e s a l i n e p r e t r e a t e d : c o c a i n e C P P ) P S C ( p i m o z i d e s a l i n e p r e t r e a t e d : c o c a i n e C P P ) V C C ( v e h i c l e c o c a i n e p r e t r e a t e d : c o c a i n e C P P ) P C C ( p i m o z i d e c o c a i n e p r e t r e a t e d : c o c a i n e C P P ) F o l l o w i n g 1 0 d a y s o f d r u g e x p o s u r e ( i e v e h i c l e o r p i m o z i d e f o l l o w e d b y s a l i n e o r c o c a i n e ) a n i m a l s e i t h e r i m m e d i a t e l y b e g a n b e h a v i o r a l t r a i n i n g ( i e C P P ) t o d e t e r m i n e t h e i r p l a c e p r e f e r e n c e f o r c o c a i n e ( i e 1 0 m g / k g i p ) d u r i n g a d o l e s c e n c e ( i e P N D 4 1 5 0 ) o r w e r e w i t h d r a w n i n t o a d u l t h o o d ( i e P N D 6 0 6 9 ) [ s e e F i g u r e 2 ] w h e n t h e y b e g a n t h e s a m e b e h a v i o r a l t e s t i n g F o r b e h a v i o r a l s t u d i e s r a t s w e r e p l a c e d i n a C P P a p p a r a t u s ( e i t h e r i n t h e l a r g e t e s t c h a m b e r [ 2 1 c m w i d e x 3 6 l o n g x 2 1 c m h i g h ] o r i n o n e c o m p a r t m e n t [ 2 1 c m w i d e x 1 8 c m l o n g x 2 1 c m h i g h ] ) f o r e a c h s e s s i o n w h i c h t o o k p l a c e f o r 1 5 m i n u t e s o n c e d a i l y f o r a n 8 d a y p e r i o d ( e i t h e r P N D 4 1 5 0 o r P N D 6 0 6 9 ) F i g u r e 2 2 : A d o l e s c e n t r a t s w e r e p r e t r e a t e d w i t h s a l i n e o r c o c a i n e a n d t e s t e d f o r t h e i r s a l i n e o r c o c a i n e p r e f e r e n c e i n a d o l e s c e n c e

PAGE 77

6 7 F i g u r e 2 3 : A d o l e s c e n t r a t s w e r e p r e t r e a t e d w i t h s a l i n e o r c o c a i n e a n d e i t h e r v e h i c l e o r p i m o z i d e a n d t e s t e d f o r t h e i r s a l i n e o r c o c a i n e p r e f e r e n c e i n a d o l e s c e n c e F i g u r e 2 4 : A d o l e s c e n t r a t s w e r e p r e t r e a t e d w i t h s a l i n e o r c o c a i n e a n d t e s t e d f o r t h e i r s a l i n e o r c o c a i n e p r e f e r e n c e i n a d u l t h o o d F i g u r e 2 5 : A d o l e s c e n t r a t s w e r e p r e t r e a t e d w i t h s a l i n e o r c o c a i n e a n d e i t h e r v e h i c l e o r p i m o z i d e a n d t e s t e d f o r t h e i r s a l i n e o r c o c a i n e p r e f e r e n c e i n a d u l t h o o d C o n d i t i o n e d P l a c e P r e f e r e n c e : A n i m a l s w e r e t r a i n e d u s i n g a t w o c h a m b e r e d a p p a r a t u s m a d e o f c l e a r P l e x i g l a s w i t h a c l e a r P l e x i g l a s c o v e r T w o c o m p a r t m e n t s ( 2 1 c m w i d e x 1 8 c m l o n g x 2 1 c m h i g h ) s e p a r a t e d b y a r e m o v a b l e w a l l w e r e u s e d f o r c o n d i t i o n i n g T h e t w o c h a m b e r s p r o v i d e d d i s t i n c t v i s u a l ( v e r t i c a l o r h o r i z o n t a l b l a c k a n d w h i t e b a n d s ) a n d t a c t i l e ( w i r e o r s a n d p a p e r f l o o r i n g ) c u e s t o e s t a b l i s h a n a s s o c i a t i o n w h e n p a i r e d w i t h e i t h e r s a l i n e o r c o c a i n e A v i d e o b a s e d t r a c k i n g s y s t e m ( E t h o V i s i o n N o l d u s I n f o r m a t i o n T e c h n o l o g i e s ) w a s u s e d t o r e c o r d a n d q u a n t i f y t h e d a t a A n i m a l s w e r e t e s t e d i n t h e C P P a p p a r a t u s f o r 1 5 m i n u t e s ( w a l l r e m o v e d f o r f r e e a c c e s s t o b o t h c h a m b e r s ) 2 4 h o u r s p r i o r t o t h e f i r s t t r a i n i n g s e s s i o n a b i a s e d d e s i g n w a s u s e d t o d e t e r m i n e a n i n i t i a l p r e f e r e n c e f o r e i t h e r t h e h o r i z o n t a l o r t h e v e r t i c a l s t r i p e d c h a m b e r I n a b i a s e d d e s i g n t h e t w o c h a m b e r s a r e d e s i g n a t e d p o s t h o c a s p r e f e r r e d o r a v e r s i v e b a s e d o n t h e c o m p a r t m e n t t h a t t h e a n i m a l s p e n d s t h e m o s t a n d l e a s t t i m e i n r e s p e c t i v e l y F o l l o w i n g b a s e l i n e r e c o r d i n g t h e a n i m a l s w e r e t r a i n e d o v e r a p e r i o d o f 8 d a y s E a c h d a y ( b e t w e e n 0 9 0 0 a n d 1 1 0 0 h r ) t h e a n i m a l s r e c e i v e d e i t h e r s a l i n e o r c o c a i n e a n d w e r e c o n f i n e d t o t h e p r e f e r r e d o r a v e r s i v e

PAGE 78

6 8 c h a m b e r r e s p e c t i v e l y f o r 1 5 m i n u t e s F o r a l l a n i m a l s t h e o r d e r o f c h a m b e r e x p o s u r e w a s a l t e r n a t e d d a i l y A n i m a l s w e r e t e s t e d a p p r o x i m a t e l y 1 6 1 8 h o u r s a f t e r t h e i r l a s t t r a i n i n g s e s s i o n A n i m a l s w e r e p l a c e d i n t h e a p p a r a t u s w i t h t h e w a l l r e m o v e d a n d t e s t e d f o r 1 5 m i n u t e s t o d e t e r m i n e t h e c o n d i t i o n e d e f f e c t s o f r e p e a t e d d r u g e x p o s u r e P r e f e r e n c e w a s a s s e s s e d u s i n g a d i f f e r e n c e s c o r e d e r i v e d b y s u b t r a c t i n g t h e t o t a l t i m e s p e n t i n t h e i n i t i a l l y p r e f e r r e d c h a m b e r f r o m t h e t o t a l t i m e s p e n t i n t h e i n i t i a l l y a v e r s i v e c h a m b e r o n t e s t A f t e r e a c h t r i a l a n d t e s t p e r i o d t h e a p p a r a t u s w a s c l e a n e d w i t h 7 0 % e t h a n o l t o r e m o v e a n y l i n g e r i n g o d o r c u e s F l o o r s w e r e c l e a n e d w i t h s o a p a n d w a t e r a n d a l l o w e d t o a i r d r y f o r 2 4 h o u r s b e f o r e s u b s e q u e n t u s e D a t a A n a l y s e s : D a t a a n a l y s e s w e r e p e r f o r m e d w i t h G r a p h p a d P r i s m ( G r a p h p a d C A ) T h e d a t a w e r e e x p r e s s e d a s t h e m e a n s + / S E M a n d t h e s i g n i f i c a n c e l e v e l w a s s e t a t p = 0 0 5 O n e s a m p l e t t e s t s w e r e u s e d t o a s s e s s d r u g p r e f e r e n c e s a n d a n a l y s e s o f v a r i a n c e ( A N O V A ) w e r e u s e d t o d e t e r m i n e g r o u p d i f f e r e n c e s b e t w e e n c o n d i t i o n s T w o s e p a r a t e t w o w a y A N O V A w e r e p e r f o r m e d o n p l a c e p r e f e r e n c e s c o r e s f o r b o t h a d o l e s c e n t a n d a d u l t a n i m a l s a f t e r s a l i n e o r c o c a i n e e x p o s u r e t o a s s e s s t h e e f f e c t s o f d e v e l o p m e n t a l d r u g e x p o s u r e A d d i t i o n a l l y t w o s e p a r a t e t w o w a y A N O V A w e r e p e r f o r m e d o n c o c a i n e p l a c e p r e f e r e n c e s c o r e s f o r a d o l e s c e n t a n d a d u l t r a t s a f t e r r e p e a t e d v e h i c l e o r p i m o z i d e f o l l o w e d b y e i t h e r s a l i n e o r c o c a i n e e x p o s u r e t o a s s e s s t h e e f f e c t s o f d e v e l o p m e n t a l c o c a i n e e x p o s u r e w i t h c o n c u r r e n t b l o c k a d e o f t h e D 2 r e c e p t o r o n t h e r e w a r d i n g e f f i c a c y o f c o c a i n e i n a d o l e s c e n c e a n d a d u l t h o o d A d d i t i o n a l l y t w o s e p a r a t e t t e s t s w e r e p e r f o r m e d t o a s s e s s d i f f e r e n c e s b e t w e e n c o n t r o l d r u g c o n d i t i o n s ( i e p r e t r e a t m e n t w i t h v e h i c l e o r p i m o z i d e f o l l o w e d w i t h s a l i n e a n d t e s t e d f o r s a l i n e p l a c e p r e f e r e n c e ) O n e s a m p l e t t e s t s w e r e p e r f o r m e d o n a l l p r e f e r e n c e s c o r e s t o d e t e r m i n e d i f f e r e n c e s f r o m z e r o t o a s s e s s c o c a i n e p r e f e r e n c e S u b s e q u e n t p o s t h o c a n a l y s e s w e r e u s e d t o i s o l a t e d i f f e r e n c e s b e t w e e n d r u g c o n d i t i o n s R e s u l t s A d o l e s c e n t C P P : T h e p r e s e n t f i n d i n g s d e m o n s t r a t e t h a t s a l i n e p r e t r e a t e d a d o l e s c e n t r a t s e x p r e s s e d a s i g n i f i c a n t p l a c e p r e f e r e n c e f o r c o c a i n e [ S C : t ( 7 ) = 3 4 2 3 p < 0 0 5 ] a n e x p e c t e d e f f e c t a s c o c a i n e h a s b e e n s h o w n t o b e r e w a r d i n g a t t h i s d o s e i n a d u l t r a t s I n t e r e s t i n g l y a f t e r d e v e l o p m e n t a l c o c a i n e e x p o s u r e a d o l e s c e n t a n i m a l s d i d n o t e x h i b i t a s i g n i f i c a n t c o c a i n e p l a c e

PAGE 79

6 9 p r e f e r e n c e [ C C : t ( 6 ) = 0 0 5 7 p > 0 0 5 ] s u g g e s t i n g t h a t d e v e l o p m e n t a l e x p o s u r e m o d i f i e s t h e r e w a r d i n g e f f i c a c y o f c o c a i n e d u r i n g a d o l e s c e n c e B o t h c o n t r o l g r o u p s d i d n o t e x h i b i t a s a l i n e p l a c e p r e f e r e n c e [ S S : t ( 6 ) = 0 5 8 0 7 p > 0 0 5 C S : t ( 6 ) = 0 0 5 7 0 0 p > 0 0 5 ] A t w o w a y A N O V A r e v e a l e d a n i n t e r a c t i o n b e t w e e n d r u g p r e t r e a t m e n t ( i e s a l i n e o r c o c a i n e ) a n d C P P t e s t ( i e c o c a i n e ) d u r i n g a d o l e s c e n c e [ F ( 1 2 7 ) = 4 2 1 4 p < 0 0 5 ] P o s t h o c s r e v e a l e d t h a t a n i m a l s p l a c e p r e f e r e n c e f o r s a l i n e ( S S ) o r c o c a i n e ( S C ) d i f f e r e d s i g n i f i c a n t l y a f t e r s a l i n e p r e t r e a t m e n t [ t ( 1 3 ) = 2 4 1 8 p < 0 0 5 ] d e m o n s t r a t i n g t h e r e w a r d i n g e f f i c a c y o f c o c a i n e ( 1 0 m g k g ) i n a d o l e s c e n t r a t s M o r e o v e r a d o l e s c e n t r a t s p r e t r e a t e d w i t h s a l i n e a n d t e s t e d f o r c o c a i n e p l a c e p r e f e r e n c e ( S C ) e x h i b i t e d a s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e f r o m a n i m a l s p r e t r e a t e d w i t h c o c a i n e a n d t e s t e d f o r s a l i n e ( C S ) o r c o c a i n e ( C C ) p l a c e p r e f e r e n c e [ t ( 1 3 ) = 1 9 7 9 p < 0 0 5 a n d t ( 1 5 ) = 3 4 2 2 p < 0 0 5 r e s p e c t i v e l y ] ( s e e F i g u r e 2 6 ) s u g g e s t i n g t h a t d e v e l o p m e n t a l e x p o s u r e a l t e r s t h e r e w a r d i n g e f f i c a c y o f c o c a i n e d u r i n g t h i s d e v e l o p m e n t a l p e r i o d F i g u r e 2 6 : S a l i n e p r e t r e a t e d a d o l e s c e n t r a t s d e m o n s t r a t e d a s i g n i f i c a n t p r e f e r e n c e f o r c o c a i n e ( i e 1 0 m g / k g ) w h e r e a s c o c a i n e p r e t r e a t e d r a t s d i d n o t d e m o n s t r a t e a p r e f e r e n c e A d d i t i o n a l l y a n i m a l s t e s t e d f o r s a l i n e ( S S ) o r c o c a i n e ( S C ) p r e f e r e n c e d i f f e r e d s i g n i f i c a n t l y a f t e r s a l i n e p r e t r e a t m e n t M o r e o v e r s a l i n e p r e t r e a t e d a d o l e s c e n t r a t s t e s t e d f o r c o c a i n e ( S C ) p r e f e r e n c e d i f f e r e d s i g n i f i c a n t l y f r o m c o c a i n e p r e t r e a t e d r a t s t e s t e d f o r s a l i n e ( C S ) o r c o c a i n e ( C C ) p r e f e r e n c e # = d i f f e r s f r o m z e r o = d i f f e r s f r o m a l l o t h e r b a r s T h e s e d i f f e r e n c e s s u g g e s t e n d u r i n g c h a n g e s t h a t o c c u r a f t e r d e v e l o p m e n t a l c o c a i n e e x p o s u r e t h a t r e n d e r t h e a d o l e s c e n t a n i m a l l e s s r e s p o n s i v e t o t h e r e w a r d i n g e f f i c a c y o f c o c a i n e

PAGE 80

7 0 T o a s s e s s t h e r o l e o f D 2 r e c e p t o r s i n t h e m e d i a t i o n o f c o c a i n e r e w a r d c o c a i n e p l a c e p r e f e r e n c e w a s a s s e s s e d i n t h e a d o l e s c e n t r a t a f t e r c o n c u r r e n t a d m i n i s t r a t i o n o f c o c a i n e a n d a D 2 a n t a g o n i s t A d o l e s c e n c e D e v e l o p m e n t a l B l o c k a d e o f D 2 R e c e p t o r s : N o d i f f e r e n c e s w e r e d e t e c t e d b e t w e e n c o n t r o l c o n d i t i o n s ( i e V S S a n d P S S ) [ t ( 1 5 ) = 0 1 4 3 0 p > 0 0 5 ] a n d c o n t r o l a n i m a l s d i d n o t e x h i b i t a p r e f e r e n c e f o r s a l i n e [ V S S : t ( 7 ) = 0 0 3 9 p > 0 0 5 a n d P S S t ( 8 ) = 0 1 4 9 3 p > 0 0 5 ] ( s e e F i g u r e 2 7 ) F i g u r e 2 7 : N o d i f f e r e n c e s w e r e d e t e c t e d b e t w e e n c o n t r o l c o n d i t i o n s a n d c o n t r o l a n i m a l s d i d n o t e x h i b i t a p r e f e r e n c e f o r s a l i n e D a t a r e v e a l t h a t r a t s p r e t r e a t e d w i t h V S o r P S d e m o n s t r a t e a s i g n i f i c a n t c o c a i n e p l a c e p r e f e r e n c e [ V S C : t ( 7 ) = 3 1 5 7 p < 0 0 5 a n d P S C : t ( 4 ) 3 8 9 8 p < 0 0 5 r e s p e c t i v e l y ] s u g g e s t i n g t h a t p r e t r e a t m e n t w i t h v e h i c l e o r p i m o z i d e a l o n e d i d n o t c h a n g e t h e r e w a r d i n g e f f i c a c y o f c o c a i n e I m p o r t a n t l y v e h i c l e c o c a i n e p r e t r e a t e d a d o l e s c e n t a n i m a l s d i d n o t d e m o n s t r a t e a s i g n i f i c a n t c o c a i n e p l a c e p r e f e r e n c e [ V C C : t ( 5 ) = 2 0 9 9 p < 0 0 5 ] s u g g e s t i n g t h a t t h e v e h i c l e u s e d i n t h i s s t u d y d i d n o t a f f e c t c o c a i n e p l a c e p r e f e r e n c e a n d m o r e i m p o r t a n t l y r e p l i c a t i n g p r e v i o u s d a t a i n a d o l e s c e n c e s u g g e s t i n g t h a t d e v e l o p m e n t a l c o c a i n e e x p o s u r e c h a n g e s t h e r e w a r d i n g e f f i c a c y o f c o c a i n e M o s t s i g n i f i c a n t l y c o c a i n e p i m o z i d e p r e t r e a t e d a d o l e s c e n t a n i m a l s d e m o n s t r a t e d a s i g n i f i c a n t p l a c e p r e f e r e n c e f o r c o c a i n e [ t ( 5 ) = 3 9 7 7 p < 0 0 5 ] ( s e e F i g u r e 2 8 ) a n e f f e c t n o t s e e n w i t h c o n c u r r e n t a d m i n i s t r a t i o n o f v e h i c l e a n d c o c a i n e a l o n e s u g g e s t i n g t h a t b l o c k a d e o f t h e D 2 r e c e p t o r p r e v e n t s c o c a i n e i n d u c e d n e u r o c h e m i c a l c h a n g e s p o t e n t i a l l y r e g u l a t i n g t h e b e h a v i o r a l

PAGE 81

7 1 a n d n e u r o c h e m i c a l a l t e r a t i o n s t h a t o c c u r a f t e r r e p e a t e d d r u g u s e t h a t c o u l d i n c r e a s e t h e l i k e l i h o o d o f a b u s e a n d d e p e n d e n c e A t w o w a y A N O V A r e v e a l e d a n i n t e r a c t i o n b e t w e e n d r u g p r e t r e a t m e n t ( i e V S P S V C P C ) a n d C P P t e s t ( i e 1 0 m g / k g c o c a i n e ) d u r i n g a d o l e s c e n c e [ F ( 1 2 5 ) = 5 0 7 2 p < 0 0 5 ] P o s t h o c s r e v e a l e d t h a t c o c a i n e p r e f e r e n c e s c o r e s d i f f e r e d b e t w e e n a n i m a l s p r e t r e a t e d w i t h p i m o z i d e s a l i n e ( P S C ) a n d v e h i c l e c o c a i n e ( P C C ) [ t ( 9 ) = 4 2 7 7 p < 0 0 5 ] i n a d d i t i o n a n i m a l s p r e t r e a t e d w i t h v e h i c l e s a l i n e ( V S C ) a n d v e h i c l e c o c a i n e ( V C C ) d e m o n s t r a t e d d i f f e r e n t c o c a i n e p r e f e r e n c e s c o r e s o n t e s t [ t ( 1 2 ) = 3 6 1 8 p < 0 0 5 ] ( s e e F i g u r e 2 8 ) F i g u r e 2 8 : V e h i c l e s a l i n e a n d p i m o z i d e s a l i n e p r e t r e a t e d a d o l e s c e n t r a t s d e m o n s t r a t e a s i g n i f i c a n t p r e f e r e n c e f o r c o c a i n e A d d i t i o n a l l y v e h i c l e a n d c o c a i n e p r e t r e a t e d a d o l e s c e n t r a t s d i d n o t d e m o n s t r a t e a s i g n i f i c a n t p r e f e r e n c e f o r c o c a i n e M o s t s i g n i f i c a n t l y p i m o z i d e c o c a i n e p r e t r e a t e d a d o l e s c e n t a n i m a l s d e m o n s t r a t e a s i g n i f i c a n t p r e f e r e n c e f o r c o c a i n e d u r i n g a d o l e s c e n c e A t w o w a y A N O V A r e v e a l e d a n i n t e r a c t i o n b e t w e e n d r u g p r e t r e a t m e n t ( i e V S P S V C P C ) a n d C P P t e s t ( i e 1 0 m g / k g c o c a i n e ) d u r i n g a d o l e s c e n c e P o s t h o c s r e v e a l e d t h a t c o c a i n e p r e f e r e n c e s c o r e s d i f f e r e d b e t w e e n a n i m a l s p r e t r e a t e d w i t h p i m o z i d e s a l i n e ( P S C ) a n d v e h i c l e c o c a i n e ( P C C ) i n a d d i t i o n a n i m a l s p r e t r e a t e d w i t h v e h i c l e s a l i n e ( V S C ) a n d v e h i c l e c o c a i n e ( V C C ) d e m o n s t r a t e d d i f f e r e n t c o c a i n e p r e f e r e n c e s c o r e s o n t e s t # = d i f f e r s f r o m z e r o = d i f f e r s f r o m a l l o t h e r b a r s A d u l t C P P : T h e p r e s e n t f i n d i n g s d e m o n s t r a t e t h a t s a l i n e p r e t r e a t e d a d o l e s c e n t r a t s e x p r e s s e d a s i g n i f i c a n t c o c a i n e p l a c e p r e f e r e n c e i n a d u l t h o o d [ S C : t ( 9 ) = 5 1 7 1 p < 0 0 5 ] a n e x p e c t e d e f f e c t a s c o c a i n e h a s b e e n s h o w n t o b e r e w a r d i n g a t t h i s d o s e i n a d u l t r a t s D e v e l o p m e n t a l c o c a i n e e x p o s u r e c h a n g e d t h e r e w a r d i n g e f f i c a c y o f c o c a i n e i n a d u l t r a t s [ C C : t ( 1 1 ) = 0 4 9 4 0 p > 0 0 5 ]

PAGE 82

7 2 B o t h c o n t r o l g r o u p s d i d n o t e x h i b i t a s a l i n e p l a c e p r e f e r e n c e [ S S : t ( 1 0 ) = 0 7 2 1 3 p > 0 0 5 C S : t ( 7 ) = 0 4 5 1 6 p > 0 0 5 ] A t w o w a y A N O V A r e v e a l e d a n i n t e r a c t i o n b e t w e e n a d o l e s c e n t d r u g p r e t r e a t m e n t ( i e s a l i n e o r c o c a i n e ) a n d C P P t e s t ( i e c o c a i n e ) d u r i n g a d u l t h o o d [ F ( 1 3 7 ) = 9 7 4 6 p < 0 0 5 ] P o s t h o c s r e v e a l e d t h a t a n i m a l s p l a c e p r e f e r e n c e f o r s a l i n e ( S S ) o r c o c a i n e ( S C ) d i f f e r e d s i g n i f i c a n t l y a f t e r s a l i n e p r e t r e a t m e n t [ t ( 1 9 ) = 2 7 0 7 p < 0 0 5 ] d e m o n s t r a t i n g t h e r e w a r d i n g e f f i c a c y o f c o c a i n e ( 1 0 m g / k g ) i n a d u l t r a t s M o r e o v e r a d o l e s c e n t r a t s p r e t r e a t e d w i t h s a l i n e a n d t e s t e d f o r c o c a i n e p l a c e p r e f e r e n c e ( S C ) e x h i b i t e d a s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e f r o m a n i m a l s p r e t r e a t e d w i t h c o c a i n e a n d t e s t e d f o r s a l i n e ( C S ) o r c o c a i n e ( C C ) p l a c e p r e f e r e n c e [ t ( 1 6 ) = 3 1 8 2 p < 0 0 5 a n d t ( 2 0 ) = 3 2 0 3 p < 0 0 5 r e s p e c t i v e l y ] ( s e e F i g u r e 2 9 ) F i g u r e 2 9 : S a l i n e p r e t r e a t e d a d o l e s c e n t r a t s d e m o n s t r a t e d a s i g n i f i c a n t p r e f e r e n c e f o r c o c a i n e ( i e 1 0 m g / k g ) i n a d u l t h o o d w h e r e a s c o c a i n e p r e t r e a t e d a d o l e s c e n t r a t s d i d n o t d e m o n s t r a t e a p r e f e r e n c e i n a d u l t h o o d A d d i t i o n a l l y a n i m a l s t e s t e d f o r s a l i n e ( S S ) o r c o c a i n e ( S C ) p r e f e r e n c e d i f f e r e d s i g n i f i c a n t l y a f t e r s a l i n e p r e t r e a t m e n t i n a d u l t h o o d M o r e o v e r s a l i n e p r e t r e a t e d a d o l e s c e n t r a t s t e s t e d f o r c o c a i n e ( S C ) p r e f e r e n c e d i f f e r e d s i g n i f i c a n t l y f r o m c o c a i n e p r e t r e a t e d r a t s t e s t e d f o r s a l i n e ( C S ) o r c o c a i n e ( C C ) p r e f e r e n c e i n a d u l t h o o d # = d i f f e r s f r o m z e r o = d i f f e r s f r o m a l l o t h e r b a r s T h e s e d i f f e r e n c e s s u g g e s t e n d u r i n g c h a n g e s t h a t o c c u r a f t e r d e v e l o p m e n t a l c o c a i n e e x p o s u r e t h a t r e n d e r t h e a d u l t a n i m a l l e s s r e s p o n s i v e t o t h e r e w a r d i n g e f f i c a c y o f c o c a i n e T o

PAGE 83

7 3 a s s e s s t h e r o l e o f D 2 r e c e p t o r s i n t h e m e d i a t i o n o f c o c a i n e r e w a r d c o c a i n e p l a c e p r e f e r e n c e w a s a s s e s s e d i n t h e a d u l t r a t a f t e r c o n c u r r e n t a d m i n i s t r a t i o n o f c o c a i n e a n d a D 2 a n t a g o n i s t A d u l t h o o d D e v e l o p m e n t a l B l o c k a d e o f D 2 R e c e p t o r s : N o d i f f e r e n c e s w e r e d e t e c t e d b e t w e e n c o n t r o l c o n d i t i o n s ( i e V S S a n d P S S ) [ t ( 1 4 ) = 0 8 2 1 3 p > 0 0 5 ] a n d c o n t r o l a n i m a l s d i d n o t e x h i b i t a p r e f e r e n c e f o r s a l i n e [ V S S : t ( 8 ) = 1 2 2 5 p > 0 0 5 a n d P S S t ( 7 ) = 2 3 3 5 p > 0 0 5 ] ( s e e F i g u r e 3 0 ) F i g u r e 3 0 : N o d i f f e r e n c e s w e r e d e t e c t e d b e t w e e n c o n t r o l c o n d i t i o n s a n d c o n t r o l a n i m a l s d i d n o t e x h i b i t a p r e f e r e n c e f o r s a l i n e D a t a r e v e a l t h a t a d o l e s c e n t r a t s p r e t r e a t e d w i t h V S o r P S d e m o n s t r a t e a s i g n i f i c a n t c o c a i n e p l a c e p r e f e r e n c e [ V S C : t ( 8 ) = 2 2 9 p < 0 0 5 a n d P S C : t ( 4 ) = 2 8 1 p < 0 0 5 r e s p e c t i v e l y ] i n a d u l t h o o d s u g g e s t i n g t h a t p r e t r e a t m e n t w i t h v e h i c l e o r p i m o z i d e a l o n e d i d n o t c h a n g e t h e r e w a r d i n g e f f i c a c y o f c o c a i n e I m p o r t a n t l y v e h i c l e c o c a i n e p r e t r e a t e d a d o l e s c e n t r a t s d i d n o t d e m o n s t r a t e a s i g n i f i c a n t c o c a i n e p l a c e p r e f e r e n c e [ V C C : t ( 7 ) = 0 5 2 4 p > 0 0 5 ] i n a d u l t h o o d s u g g e s t i n g t h a t t h e v e h i c l e u s e d i n t h i s s t u d y d i d n o t a f f e c t c o c a i n e p l a c e p r e f e r e n c e a n d m o r e i m p o r t a n t l y r e p l i c a t i n g p r e v i o u s d a t a i n a d o l e s c e n c e s u g g e s t i n g t h a t d e v e l o p m e n t a l c o c a i n e c h a n g e s t h e r e w a r d i n g e f f i c a c y o f c o c a i n e i n a d u l t h o o d M o s t s i g n i f i c a n t l y c o c a i n e p i m o z i d e p r e t r e a t e d a d o l e s c e n t r a t s d e m o n s t r a t e d a s i g n i f i c a n t c o c a i n e p l a c e p r e f e r e n c e ( s e e F i g u r e 3 1 ) a n e f f e c t n o t s e e n w i t h c o n c u r r e n t a d m i n i s t r a t i o n o f v e h i c l e a n d c o c a i n e a l o n e A t w o w a y A N O V A r e v e a l e d a n i n t e r a c t i o n b e t w e e n d r u g p r e t r e a t m e n t i n a d o l e s c e n c e ( i e V S P S V C P C ) a n d C P P t e s t ( i e 1 0 m g / k g c o c a i n e ) i n a d u l t h o o d [ F ( 1 2 9 ) = 5 0 3 1 p < 0 0 5 ] P o s t h o c s r e v e a l e d t h a t c o c a i n e p r e f e r e n c e s c o r e s d i f f e r e d b e t w e e n a n i m a l s p r e t r e a t e d w i t h

PAGE 84

7 4 p i m o z i d e s a l i n e ( P S C ) a n d v e h i c l e c o c a i n e ( P C C ) [ t ( 1 4 ) = 3 2 5 7 p < 0 0 5 ] i n a d d i t i o n r a t s p r e t r e a t e d w i t h v e h i c l e s a l i n e ( V S C ) a n d v e h i c l e c o c a i n e ( V C C ) d e m o n s t r a t e d d i f f e r e n t c o c a i n e p r e f e r e n c e s c o r e s o n t e s t [ t ( 1 5 ) = 3 1 4 5 p < 0 0 5 ] ( s e e F i g u r e 3 0 ) T h e s e d a t a s u g g e s t t h a t e v e n t h o u g h e n d u r i n g c h a n g e s t a k e p l a c e a f t e r d e v e l o p m e n t a l c o c a i n e e x p o s u r e t h e b l o c k a d e o f t h e D 2 r e c e p t o r p r e v e n t s c o c a i n e i n d u c e d n e u r o c h e m i c a l c h a n g e s p o t e n t i a l l y r e g u l a t i n g t h e b e h a v i o r a l a n d n e u r o c h e m i c a l a l t e r a t i o n s t h a t o c c u r a f t e r r e p e a t e d d r u g u s e t h a t c o u l d i n c r e a s e t h e l i k e l i h o o d o f a b u s e a n d d e p e n d e n c e F i g u r e 3 1 : V e h i c l e s a l i n e a n d p i m o z i d e s a l i n e p r e t r e a t e d a d o l e s c e n t r a t s d e m o n s t r a t e a s i g n i f i c a n t p r e f e r e n c e f o r c o c a i n e i n a d u l t h o o d A d d i t i o n a l l y v e h i c l e a n d c o c a i n e p r e t r e a t e d a d o l e s c e n t r a t s d i d n o t d e m o n s t r a t e a s i g n i f i c a n t p r e f e r e n c e f o r c o c a i n e M o s t s i g n i f i c a n t l y p i m o z i d e c o c a i n e p r e t r e a t e d a d o l e s c e n t a n i m a l s d e m o n s t r a t e a s i g n i f i c a n t p r e f e r e n c e f o r c o c a i n e d u r i n g a d u l t h o o d A t w o w a y A N O V A r e v e a l e d a n i n t e r a c t i o n b e t w e e n a d o l e s c e n t d r u g p r e t r e a t m e n t ( i e V S P S V C P C ) a n d C P P t e s t ( i e 1 0 m g / k g c o c a i n e ) d u r i n g a d u l t h o o d P o s t h o c s r e v e a l e d t h a t c o c a i n e p r e f e r e n c e s c o r e s d i f f e r e d b e t w e e n a n i m a l s p r e t r e a t e d w i t h p i m o z i d e s a l i n e ( P S C ) a n d v e h i c l e c o c a i n e ( P C C ) i n a d d i t i o n a n i m a l s p r e t r e a t e d w i t h v e h i c l e s a l i n e ( V S C ) a n d v e h i c l e c o c a i n e ( V C C ) d e m o n s t r a t e d d i f f e r e n t c o c a i n e p r e f e r e n c e s c o r e s o n t e s t # = d i f f e r s f r o m z e r o = d i f f e r s f r o m a l l o t h e r b a r s D i s c u s s i o n T h e p r e s e n t d a t a p r o v i d e e v i d e n c e f o r s h o r t a n d l o n g t e r m b e h a v i o r a l a d a p t a t i o n s t h a t o c c u r a f t e r d e v e l o p m e n t a l c o c a i n e e x p o s u r e D e v e l o p m e n t a l e x p o s u r e t o c o c a i n e d e c r e a s e s p l a c e c o n d i t i o n i n g i n b o t h a d o l e s c e n t a n d a d u l t r a t s i n d i c a t i n g d e v e l o p m e n t a l e x p o s u r e c h a n g e s t h e r e w a r d i n g e f f i c a c y o f c o c a i n e A d e c r e a s e d r e w a r d i n g e f f i c a c y o f c o c a i n e c o u l d b e d u e t o a n i n c r e a s e i n t h e a n x i o g e n i c p r o p e r t i e s o f t h e d r u g C o c a i n e h a s b e e n s h o w n t o p r o d u c e a n x i e t y i n h u m a n a n d a n i m a l m o d e l s e i t h e r d u r i n g r e p e a t e d a d m i n i s t r a t i o n o r d u r i n g w i t h d r a w a l I n c r e a s e d

PAGE 85

7 5 a v e r s i o n f o r t h e i l l u m i n a t e d a r e a o f t h e m o u s e b l a c k a n d w h i t e t e s t b o x m o d e l a f t e r c o c a i n e e x p o s u r e w a s d e m o n s t r a t e d b y C o s t a l l a n d c o l l e a g u e s ( C o s t a l l B 1 9 8 9 ) i n a d d i t i o n t o i n c r e a s e d d e f e n s i v e w i t h d r a w a l i n r a t s a f t e r c o c a i n e e x p o s u r e ( Y a n g e t a l 1 9 9 2 ) a n d a d e c r e a s e i n t h e n u m b e r o f e n t r i e s i n t o a n d t i m e s p e n t i n t h e o p e n a r m s o f a n e l e v a t e d p l u s m a z e i n m i c e ( Y a n g e t a l 1 9 9 2 ) M o r e o v e r f o l l o w i n g w i t h d r a w a l f r o m r e p e a t e d c o c a i n e a n i m a l s d e m o n s t r a t e d a n i n c r e a s e i n a n x i o g e n i c r e s p o n s e s i n t h e e l e v a t e d p l u s m a z e ( S a r n y a i e t a l 1 9 9 5 ) a n d e n h a n c e d s t a r t l e i n d u c e d u l t r a s o n i c d i s t r e s s v o c a l i z a t i o n s ( B a r r o s H M 1 9 9 6 ) T h e s e d a t a a r e s o m e w h a t c o u n t e r i n t u i t i v e a s c o c a i n e u s e a n d a b s t i n e n c e c a n i n d u c e a n x i e t y i n h u m a n s a n d a n x i o g e n i c r e s p o n s e s i n a n i m a l s a n d t h e r e f o r e m a y d e c r e a s e t h e a p p e t i t i v e v a l u e o r m o t i v a t i o n f o r t h e d r u g S o m e r e s e a r c h e r s h a v e s p e c u l a t e d t h a t t h e c o n t r o l l e d a c t i v a t i o n o f t h e h y p o t h a l a m i c p i t u i t a r y a d r e n a l a x i s m a y s e r v e a s a n a r o u s i n g s t i m u l u s t o t h e a n i m a l a n d i n c r e a s e t h e c o n d i t i o n a b i l i t y a n d s u b s e q u e n t u s e o f c o c a i n e I m p o r t a n t l y t h e s e s t u d i e s o n l y i n v e s t i g a t e d t h e s h o r t t e r m e f f e c t s o f w i t h d r a w a l a f t e r d r u g e x p o s u r e w h e r e a s t h e c u r r e n t s t u d y e x a m i n e d a t a l o n g e r w i t h d r a w a l p e r i o d F u t u r e s t u d i e s s h o u l d i n v e s t i g a t e a d d i t i o n a l l o n g t e r m b e h a v i o r a l c h a n g e s i n c l u d i n g a n x i e t y r e l a t e d b e h a v i o r a l m e a s u r e s a f t e r c e s s a t i o n o f r e p e a t e d d e v e l o p m e n t a l c o c a i n e R e p e a t e d p s y c h o s t i m u l a n t a d m i n i s t r a t i o n d u r i n g a d o l e s c e n c e h a s b e e n r e p o r t e d t o c h a n g e t h e r e w a r d i n g e f f i c a c y o f c o c a i n e i n a d u l t h o o d M e t h y l p h e n i d a t e e x p o s u r e i n a d o l e s c e n c e d e c r e a s e s t h e r e w a r d i n g e f f i c a c y o f c o c a i n e i n a d u l t h o o d ( A n d e r s e n e t a l 2 0 0 2 ; C a r l e z o n e t a l 2 0 0 3 ) I n a d d i t i o n p e r i a d o l e s c e n t n i c o t i n e e x p o s u r e r e d u c e s c o c a i n e r e w a r d i n a d u l t m i c e ( K e l l e y a n d M i d d a u g h 1 9 9 9 ) O t h e r r e s e a r c h e r s h a v e r e p o r t e d t h a t d e v e l o p m e n t a l e x p o s u r e t o m e t h y l p h e n i d a t e f a c i l i t a t e s a c q u i s i t i o n o f i v c o c a i n e s e l f a d m i n i s t r a t i o n i n a d u l t h o o d ( B r a n d o n e t a l 2 0 0 1 ) A n i n c r e a s e i n s e l f a d m i n i s t r a t i o n m a y b e d u e t o a d e c r e a s e i n t h e r e w a r d i n g e f f i c a c y o f s t i m u l i w h e r e b y a h i g h e r r a t e o f r e s p o n d i n g i s n e c e s s a r y t o m a i n t a i n s i m i l a r p h y s i o l o g i c a l s t a t e s a s c o n t r o l a n i m a l s I n a d d i t i o n d e v e l o p m e n t a l e x p o s u r e t o m e t h y l p h e n i d a t e a l s o d e c r e a s e s t h e r e w a r d i n g e f f i c a c y o f n a t u r a l r e i n f o r c e r s ( i e s u c r o s e ) a n d s e x u a l b e h a v i o r s ( B o l a n o s e t a l 2 0 0 3 ) T h e s e b e h a v i o r a l d a t a s u g g e s t t h a t r e p e a t e d p s y c h o s t i m u l a n t e x p o s u r e i n a d o l e s c e n c e m o d i f i e s t h e r e s p o n s i v i t y t o s t i m u l i i n a d u l t h o o d s i g n i f i e d b y d e c r e a s e d s e n s i t i v i t y t o r e w a r d S e l f r e p o r t s f r o m h u m a n a d d i c t s s u g g e s t t h a t t h e r e w a r d i n g e f f i c a c y o f s t i m u l i i n c l u d i n g

PAGE 86

7 6 d r u g s o f a b u s e d e c r e a s e a f t e r r e p e a t e d u s e T h e b e l i e f t h a t d e c r e a s e d r e w a r d i n g e f f i c a c y o f d r u g s w i l l r e d u c e t h e l i k e l i h o o d t o c o n t i n u e d r u g u s e i s c o n t r a d i c t o r y t o s e l f r e p o r t s f r o m d r u g s a d d i c t s w h o c o n t i n u e t o e n g a g e i n d r u g u s e d e s p i t e l i t t l e t o n o p l e a s u r e a f t e r u s e N e u r o a d a p t a t i o n s a f t e r d e v e l o p m e n t a l c o c a i n e e x p o s u r e m a y c a u s e d e p r e s s i v e l i k e s i g n s s u c h a s a n h e d o n i a ( d e c r e a s e d a b i l i t y t o e x p e r i e n c e r e w a r d ) d y s p h o r i a ( f e e l i n g s o f u n w e l l n e s s ) o r d e s p a i r ( f e e l i n g s o f g i v i n g u p ) E x p o s u r e t o m e t h y l p h e n i d a t e i n a d o l e s c e n c e p r o d u c e s a n i n c r e a s e d e x p r e s s i o n o f t h e t r a n s c r i p t i o n f a c t o r C R E B ( c A M P r e s p o n s e e l e m e n t b i n d i n g p r o t e i n ) w i t h i n t h e N A c c i n a d u l t h o o d A n i n c r e a s e i n i n t r a a c c u m b a l C R E B a c t i v i t y h a s b e e n l i n k e d w i t h d e c r e a s e d c o c a i n e r e w a r d a n d i n c r e a s e d c o c a i n e a v e r s i o n i n p l a c e c o n d i t i o n i n g s t u d i e s a n d t h e d e v e l o p m e n t o f d e p r e s s i v e l i k e b e h a v i o r s i n t h e f o r c e d s w i m t e s t ( P l i a k a s e t a l 2 0 0 1 ) A c t i v a t i o n o f C R E B a l s o i n d u c e s a n i n c r e a s e i n d y n o r p h i n a c t i v i t y a t t h e k a p p a o p i o i d r e c e p t o r w h i c h h a s b e e n l i n k e d w i t h d y s p h o r i a a n d a n h e d o n i a ( C a r l e z o n e t a l 1 9 9 8 ) R e p e a t e d c o c a i n e h a s a l s o b e e n s h o w n t o i n c r e a s e C R E B ( B r e n h o u s e e t a l 2 0 0 7 ) a n d i m m o b i l i t y i n t h e f o r c e d s w i m t e s t ( M a g a l h a e s e t a l 2 0 0 4 ; B a r r o n e t a l 2 0 0 5 ) i n t h e a d u l t r a t T h e s e d a t a s u g g e s t t h a t i n d i v i d u a l s m a y e n g a g e i n d r u g u s e d u e t o a h y p o r e s p o n s i v e r e w a r d s y s t e m a n d b y d o i n g s o m a y a l l e v i a t e t h e s y m p t o m s o f a n h e d o n i a a n d d y s p h o r i a E l u c i d a t i n g t h e m e c h a n i s m s b y w h i c h a d d i c t i v e d r u g e x p o s u r e d u r i n g a d o l e s c e n c e r e n d e r s t h e a d u l t m o r e v u l n e r a b l e t o c o n t i n u e d d r u g u s e i s o f u t m o s t i m p o r t a n c e i n a s o c i e t y t h a t h a s a s t r i k i n g p e r c e n t a g e o f a d o l e s c e n t s w h o e x p e r i m e n t w i t h c o c a i n e I m p o r t a n t l y t h e p r e s e n t d a t a s u g g e s t t h a t t h e b l o c k a d e o f D 2 r e c e p t o r s w i t h c o n c u r r e n t d e v e l o p m e n t a l c o c a i n e a d m i n i s t r a t i o n p r e v e n t t h e n e u r o c h e m i c a l c h a n g e s t h a t h a v e b e e n s u g g e s t e d t o o c c u r a f t e r a d o l e s c e n t c o c a i n e e x p o s u r e b e h a v i o r a l l y e x p r e s s e d a s d e c r e a s e d c o c a i n e p l a c e c o n d i t i o n i n g t h a t w o u l d p o t e n t i a l l y i n c r e a s e a b u s e p o t e n t i a l S t i m u l a t i o n o f D 1 r e c e p t o r s f o l l o w i n g c o c a i n e a d m i n i s t r a t i o n s e e m s t o b e c r i t i c a l i n t h e r e w a r d i n g e f f e c t s o f t h e d r u g a l t h o u g h i t i s l i k e l y t h a t l o n g t e r m a d a p t a t i o n s t o c h r o n i c c o c a i n e e x p o s u r e a r e m e d i a t e d b y t h e s t i m u l a t i o n o f D 2 a u t o r e c e p t o r s w h i c h a r e i n v o l v e d i n r e g u l a t i n g s y n a p t i c D A l e v e l s ( W o l f a n d R o t h 1 9 8 7 ; S a n t i a g o a n d W e s t e r i n k 1 9 9 1 ) S e v e r a l r e s e a r c h e r s h a v e d e m o n s t r a t e d t h e i m p o r t a n c e o f D 2 r e c e p t o r s a n d D A T i n t h e m e d i a t i o n o f c o c a i n e r e w a r d D 2 a n t a g o n i s t s b l o c k

PAGE 87

7 7 t h e a b i l i t y o f c o c a i n e t o s u p p o r t a p l a c e p r e f e r e n c e ( A d a m s e t a l 2 0 0 1 ) A d d i t i o n a l l y D 2 a n t a g o n i s t s a d m i n i s t e r e d s y s t e m i c a l l y n o t o n l y d e c r e a s e c o c a i n e s e l f a d m i n i s t r a t i o n b u t r e d u c e t h e b r e a k p o i n t t o s e l f a d m i n i s t e r c o c a i n e ( R o b e r t s e t a l 1 9 8 9 ; B a r r e t t e t a l 2 0 0 4 ) T h e N A c c s h e l l m a y m e d i a t e t h e s e e f f e c t s a s a d i r e c t i n f u s i o n o f a D 2 a n t a g o n i s t a l s o d e c r e a s e s c o c a i n e s e l f a d m i n i s t r a t i o n ( B a r i a n d P i e r c e 2 0 0 5 ) T h e s e s t u d i e s d e m o n s t r a t e t h a t b l o c k a d e o f t h e D 2 r e c e p t o r d e c r e a s e s t h e r e w a r d i n g a n d r e i n f o r c i n g e f f i c a c y o f c o c a i n e h o w e v e r f e w s t u d i e s h a v e e x a m i n e d t h e c o n s e q u e n c e s o f l o n g t e r m c o c a i n e i n d u c e d c h a n g e s t h a t a r e a l t e r e d a f t e r b l o c k a d e o f D 2 r e c e p t o r s U h l e t a l d e m o n s t r a t e d t h a t b l o c k a d e o f D 1 o r D 2 r e c e p t o r s p r e v e n t s t h e d e v e l o p m e n t o f c o c a i n e i n d u c e d b e h a v i o r a l s e n s i t i z a t i o n ( K a r l e r e t a l 1 9 9 0 ) I m p o r t a n t l y i n v i v o s t u d i e s h a v e d e m o n s t r a t e d t h a t r e p e a t e d c o c a i n e i n d u c e d i n c r e a s e s i n s t r i a t a l u p t a k e w e r e a t t e n u a t e d b y p r e t r e a t m e n t w i t h p i m o z i d e a D 2 a n t a g o n i s t ( P a r s o n s e t a l 1 9 9 3 ) T a k e n t o g e t h e r t h e s e s t u d i e s i n a d u l t a n i m a l s t r e a t e d i n a d o l e s c e n c e d e m o n s t r a t e t h a t c o c a i n e e x p o s u r e r e s u l t s i n c o m p l i c a t e d c h a n g e s i n t h e D A m e s o l i m b i c p a t h w a y t h a t c o n t i n u e l o n g a f t e r d r u g u s e h a s s t o p p e d a n d p r o c e s s e s s u c h a s t h e s e m a y b e i m p l i c a t e d i n d r u g d e p e n d e n c e c r a v i n g a n d r e l a p s e T h e s e d a t a s u g g e s t t h a t b l o c k a d e o f t h e D 2 r e c e p t o r p r e v e n t s c o c a i n e i n d u c e d n e u r o c h e m i c a l a d a p t a t i o n s p o t e n t i a l l y r e g u l a t i n g t h e b e h a v i o r a l a n d n e u r o c h e m i c a l a l t e r a t i o n s t h a t o c c u r a f t e r r e p e a t e d d r u g u s e t h a t i n c r e a s e a b u s e l i a b i l i t y T h e s e d a t a i m p l i c a t e D 2 r e c e p t o r a c t i v i t y a s a p o t e n t i a l t a r g e t f o r t h e m a n i f e s t a t i o n o f l o n g t e r m a d a p t a t i o n s i n t h e m e s o l i m b i c D A s y s t e m t h a t m a n i f e s t b e h a v i o r a l l y a s d e p e n d e n c y f o l l o w i n g d e v e l o p m e n t a l c o c a i n e e x p o s u r e

PAGE 88

7 8 C h a p t e r S i x G e n e r a l D i s c u s s i o n D e v e l o p m e n t o f t h e c e n t r a l n e r v o u s s y s t e m ( C N S ) d u r i n g a d o l e s c e n c e m a y p l a y a k e y r o l e i n t h e i n c r e a s e d l i k e l i h o o d t o i n i t i a t e d r u g u s e ( f o r r e v i e w s e e ( S p e a r 2 0 0 0 ) ) M o r e o v e r d i s r u p t i n g t h e d e v e l o p m e n t o f t h e C N S m a y r e s u l t i n s u b s e q u e n t l o n g t e r m i n c r e a s e s i n t h e p r o b a b i l i t y o f d r u g u s e a n d d e p e n d e n c e D u r i n g a d o l e s c e n c e c r i t i c a l n e u r a l s t r u c t u r e s i n v o l v e d i n s u b s t a n c e a b u s e a r e r e g u l a t e d p r i m a r i l y b y t h e l i m b i c s y s t e m w h i c h i s a s s o c i a t e d w i t h e m o t i o n a l a n d i m p u l s i v e b e h a v i o r s ( f o r r e v i e w s e e ( S p e a r 2 0 0 0 ; C h a m b e r s R A 2 0 0 3 ) ) A d o l e s c e n c e i s a c r i t i c a l p e r i o d o f t r a n s i t i o n f r o m a m o r e e m o t i o n a l r e g u l a t i o n o f t h e s t r u c t u r e s t h a t m e d i a t e s u b s t a n c e a b u s e t o a m o r e m a t u r e c o r t i c a l r e g u l a t o r y m e c h a n i s m ( S p e a r 2 0 0 0 ) D u r i n g a d o l e s c e n c e t h e p r i m a r y d o p a m i n e r g i c p r o j e c t i o n s t o t h e n u c l e u s a c c u m b e n s s e p t i ( N A c c ) e x t e n d f r o m t h e v e n t r a l t e g m e n t a l a r e a ( V T A ) a n d a r e p r e d o m i n a t e l y m o d u l a t e d b y t h e a m y g d a l a ( O a d e s a n d H a l l i d a y 1 9 8 7 ) H o w e v e r i n a d u l t h o o d t h i s p r e v i o u s l y a m y g d a l o i d m o d u l a t e d s y s t e m r e c e i v e s p r o j e c t i o n s f r o m t h e m e d i a l p r e f r o n t a l c o r t e x ( m P F C ) ; t h i s d e v e l o p m e n t a l t r a n s i t i o n i s c r i t i c a l i n t h e f u n c t i o n a l n a t u r e o f t h e s y s t e m ( C u n n i n g h a m B h a t t a c h a r y y a e t a l 2 0 0 2 ) T h e d e v e l o p m e n t o f t h i s s y s t e m a l l o w s f o r a t r a n s i t i o n f r o m m o r e e m o t i o n a l l y d i r e c t e d b e h a v i o r t o m o r e c o n t e x t u a l l y r e g u l a t e d b e h a v i o r B e c a u s e a d o l e s c e n t s l a c k s u f f i c i e n t c o r t i c a l r e g u l a t i o n ( i n p u t b y t h e m P F C ) t h e i r b e h a v i o r t e n d s t o b e m o r e i m p u l s i v e a n d g u i d e d b y e m o t i o n t h a n a d u l t s i n c r e a s i n g t h e c h a n c e s o f r i s k y b e h a v i o r s ( e g i n i t i a t i n g d r u g u s e ) ( C a m p b e l l L y t l e e t a l 1 9 6 9 ; C h a m b e r s R A 2 0 0 3 ) A d d i t i o n a l l y r e p e a t e d a d m i n i s t r a t i o n o f c o c a i n e d u r i n g t h i s p e r i o d m a y c a u s e a f u n c t i o n a l c h a n g e i n a c c u m b a l d o p a m i n e l e v e l s b y a l t e r i n g a m y g d a l a r m o d u l a t i o n o f a c c u m b a l D A r e l e a s e a n d / o r a l t e r i n g t h e f u n c t i o n a l r o l e / d e v e l o p m e n t o f t h e m e d i a l p r e f r o n t a l c o r t e x i n p u t ; c o n s e q u e n t l y l e a d i n g t o a n i n c r e a s e d r i s k o f d e p e n d e n c y d u r i n g a d u l t h o o d T h e s e o n t o g e n e t i c c h a n g e s w i t h t h e f a c t t h a t a d o l e s c e n c e i s a k e y p e r i o d o f d r u g i n i t i a t i o n t o g e t h e r m a k e a p o w e r f u l a r g u m e n t f o r t r e a t i n g a d o l e s c e n c e a s a k e y t i m e p e r i o d f o r i n v e s t i g a t i n g t h e d e v e l o p m e n t o f d r u g a d d i c t i o n

PAGE 89

7 9 T h e f r e q u e n c y o f s u b s t a n c e u s e d i s o r d e r s i s e l e v a t e d i n a d u l t s d i a g n o s e d w i t h s e v e r a l p s y c h o l o g i c a l d i s o r d e r s ( R e g i e r F a r m e r e t a l 1 9 9 0 ; A n t h o n y 1 9 9 1 ; B u c h o l z 1 9 9 9 ; B l a n c o M o r e y r a e t a l 2 0 0 1 ) A d o l e s c e n t s w i t h s i m i l a r d i s o r d e r s a r e a l s o m o r e l i k e l y t o b e d i a g n o s e d w i t h s u b s t a n c e u s e d i s o r d e r s ( S w a d i 1 9 9 9 ; Z e i t l i n 1 9 9 9 ; S h a f f e r F o r m a n e t a l 2 0 0 0 ) T h e f a c t t h a t t h e s e m e n t a l d i s o r d e r s a n d a d o l e s c e n c e a r e a s s o c i a t e d w i t h s u b s t a n c e u s e d i s o r d e r s s u g g e s t s t h a t c o m m o n b r a i n m e c h a n i s m s m a y t r i g g e r d r u g s u s c e p t i b i l i t y a n d p o t e n t i a l l y a d d i c t i o n T h e s e b i o l o g i c a l / n e u r o c h e m i c a l s u b s t r a t e s m i g h t m a n i f e s t i n t o a b e h a v i o r a l t r a i t o r t r a i t s p r e s e n t i n a d o l e s c e n t s D e f e c t i v e i m p u l s e c o n t r o l i s a b e h a v i o r a l t r a i t t h a t c h a r a c t e r i z e s p s y c h i a t r i c a n d s u b s t a n c e u s e d i s o r d e r g r o u p s ( S w a d i 1 9 9 9 ; M o e l l e r B a r r a t t e t a l 2 0 0 1 ; R o g e r s a n d R o b b i n s 2 0 0 1 ) A d o l e s c e n c e i s m a r k e d b y h i g h l e v e l s o f r i s k t a k i n g b e h a v i o r r e l a t i v e t o i n d i v i d u a l s o f o t h e r a g e s A l o n g t h i s u n i q u e s t a g e o f d e v e l o p m e n t d i s t i n c t s o c i a l b e h a v i o r a l a n d n e u r o c h e m i c a l c h a n g e s e m e r g e t o a s s i s t w i t h t h e i m p o r t a n t l i f e e v e n t s t h a t w i l l o c c u r F o r e x a m p l e l e a r n i n g a n d a c q u i r i n g s k i l l s n e c e s s a r y t o p e r m i t s u r v i v a l a w a y f r o m p a r e n t a l c a r e t a k e r s ( S p e a r 2 0 0 0 ) T h i s p h e n o m e n o n b e i n g e v o l u t i o n a r y a d a p t i v e a s a m e a n s t o a v o i d i n b r e e d i n g ( S c h l e g e l A 1 9 9 1 ) I n o r d e r f o r a s u c c e s s f u l t r a n s i t i o n f r o m c h i l d h o o d t o a d u l t h o o d a n i m p o r t a n t a s p e c t t o g a i n i n g i n d e p e n d e n c e i s w h e n a d o l e s c e n t s s h i f t t h e i r s o c i a l o r i e n t a t i o n s f r o m a d u l t s t o p e e r s ( S t e i n b e r g 1 9 8 9 ) a n d t y p i c a l l y s p e n d a s i g n i f i c a n t a m o u n t o f t i m e i n t e r a c t i n g w i t h t h e i r p e e r s a s o p p o s e d t o a d u l t s R i s k t a k i n g i n a d o l e s c e n c e p o s e s s o m e n e g a t i v e c o n s e q u e n c e s s u c h a s a c c i d e n t s p r e g n a n c y A I D S s u i c i d e a n d d r u g d e p e n d e n c e ( I r w i n 1 9 8 9 ; S p e a r K i r s t e i n e t a l 1 9 8 9 ) A l t h o u g h r i s k t a k i n g m a y b e h a z a r d o u s i t c a n a l s o b e b e n e f i c i a l R i s k t a k i n g a n d e x p l o r a t o r y t y p e b e h a v i o r s a l l o w a n i n d i v i d u a l t o e x p l o r e a d u l t b e h a v i o r a n d m a y a l s o s e r v e ( a s m e n t i o n e d a b o v e ) a s a p r o t e c t i v e e v o l u t i o n a r y f a c t o r A d o l e s c e n t i n c r e a s e i n r i s k t a k i n g a n d n o v e l t y s e e k i n g m a y t r i g g e r a d o l e s c e n t d e p a r t u r e f r o m t h e p a r e n t a l u n i t s b y g i v i n g i n c e n t i v e t o e x p l o r e n o v e l a r e a s a w a y f r o m h o m e a n d t h u s a v o i d i n g i n b r e e d i n g v i a d i s p e r s a l o f t h e o f f s p r i n g d u r i n g s e x u a l d e v e l o p m e n t ( S c h l e g e l A 1 9 9 1 ) N o v e l t y s e e k i n g b e h a v i o r s a r e a n i n n a t e b e h a v i o r i n b o t h h u m a n a n d n o n h u m a n a d o l e s c e n t s I m p o r t a n t l y s t u d i e s h a v e d e m o n s t r a t e d a s t r o n g c o r r e l a t i o n b e t w e e n n o v e l t y p r e f e r e n c e a n d t h e r e w a r d i n g e f f i c a c y o f p s y c h o m o t o r s t i m u l a n t s a n d s e l f a d m i n i s t r a t i o n r a t e s i n

PAGE 90

8 0 a n i m a l s ( H o o k s C o l v i n e t a l 1 9 9 2 ; K l e b a u r B e v i n s e t a l 2 0 0 1 ) H i g h n o v e l t y s e e k i n g r a t s s h o w h i g h e r r a t e s o f a m p h e t a m i n e a n d c o c a i n e i n d u c e d l o c o m o t o r a c t i v i t y a n d w i l l s e l f a d m i n i s t e r t h e s e d r u g s m o r e r e a d i l y t h a n l o w n o v e l t y s e e k i n g r a t s ( H o o k s C o l v i n e t a l 1 9 9 2 ) M o r e o v e r h i g h n o v e l t y s e e k i n g r a t s s e e m t o p a r t i c i p a t e i n f a r g r e a t e r r i s k t a k i n g b e h a v i o r s a n d s h o w m u c h h i g h e r b e h a v i o r a l a n d n e u r o c h e m i c a l r e s p o n s e s i n r e a c t i o n t o e n v i r o n m e n t a l s t r e s s o r s o r p h a r m a c o l o g i c a l c h a l l e n g e s t h a n l o w n o v e l t y s e e k i n g r a t s ( B e v i n s R A 1 9 9 7 ; K l e b a u r B e v i n s e t a l 2 0 0 1 ) A d d i t i o n a l l y a d o l e s c e n t a n i m a l s c l a s s i f i e d a s h i g h r e s p o n d e r s t o n o v e l t y b a s e d o n a c t i v i t y i n a n o v e l e n v i r o n m e n t a n d a l s o b y t i m e s p e n t w i t h a n o v e l o b j e c t i n a f a m i l i a r e n v i r o n m e n t e x h i b i t e d g r e a t e r m o r p h i n e p l a c e c o n d i t i o n i n g i n a d u l t h o o d c o m p a r e d t o l o w r e s p o n d e r s t o n o v e l t y ( Z h e n g T a n e t a l 2 0 0 4 ) T h e p r e s e n t d a t a p r o v i d e e v i d e n c e t h a t L R a d o l e s c e n t ( b u t n o t a d u l t ) r a t s t o f r e e c h o i c e n o v e l t y e x p l o r a t i o n e x h i b i t g r e a t e r c o c a i n e p l a c e c o n d i t i o n i n g ; s u g g e s t i n g t h a t t h e s e a n i m a l s e x h i b i t a n i n c r e a s e d r e w a r d i n g e f f i c a c y t o c o c a i n e c o m p a r e d t o H R a d o l e s c e n t r a t s I t s e e m s t h a t a d i s s o c i a t i o n e x i s t s b e t w e e n f o r c e d n o v e l t y e x p o s u r e a n d f r e e c h o i c e n o v e l t y e x p l o r a t i o n i n a d o l e s c e n t r a t s s u g g e s t i n g t h a t s t r e s s i n d u c e d l o c o m o t i o n a n d n o v e l t y s e e k i n g b e h a v i o r a r e d i f f e r e n t b i o b e h a v i o r a l p h e n o m e n a a n d m i g h t b e a c t i v a t e d b y d i f f e r e n t n e u r a l a n d h o r m o n a l s u b s t r a t e s I n t e r e s t i n g l y t h e r e l a t i o n s h i p b e t w e e n f r e e c h o i c e n o v e l t y e x p l o r a t i o n a n d c o c a i n e p l a c e c o n d i t i o n i n g d i f f e r s b e t w e e n a d o l e s c e n t a n d a d u l t r a t s s u g g e s t i n g i n d i v i d u a l d i f f e r e n c e s i n f r e e c h o i c e n o v e l t y e x p l o r a t i o n m a y b e a n i m p o r t a n t b e h a v i o r a l c h a r a c t e r i s t i c t h a t p r e d i s p o s e s a d o l e s c e n t s t o e n g a g e i n c o c a i n e u s e a n d d e m o n s t r a t e i n c r e a s e d v u l n e r a b i l i t y t o d r u g d e p e n d e n c e F i n d i n g s w i t h p l a c e c o n d i t i o n i n g d i f f e r f r o m s t u d i e s t h a t e x a m i n e a c q u i s i t i o n o f s e l f a d m i n i s t r a t i o n R e s e a r c h e r s h a v e d e m o n s t r a t e d t h a t H R a d u l t r a t s t o f o r c e d n o v e l t y e x p o s u r e w i l l s e l f a d m i n i s t e r p s y c h o s t i m u l a n t s m o r e r e a d i l y t h a n L R a d u l t r a t s ( P i a z z a D e m i n i e r e e t a l 1 9 8 9 ) a n d a l s o d e m o n s t r a t e i n c r e a s e d f r e e c h o i c e n i c o t i n e c o n s u m p t i o n ( K l e b a u r B e v i n s e t a l 2 0 0 1 ; A b r e u V i l l a c a Q u e i r o z G o m e s F d o e t a l 2 0 0 6 ) H o w e v e r B a r d o e t a l r e c e n t l y r e p o r t e d t h a t r e s p o n s e s t o f o r c e d n o v e l t y e x p o s u r e w e a k l y p r e d i c t r e s p o n d i n g f o r a m p h e t a m i n e ( C a i n S a u c i e r e t a l 2 0 0 5 )

PAGE 91

8 1 I f t h e f a c i l i t a t e d a c q u i s i t i o n o f s e l f a d m i n i s t r a t i o n o f p s y c h o s t i m u l a n t s i s d u e t o g r e a t e r l o c o m o t o r a c t i v i t y e x p r e s s e d b y H R r a t s a n d n o t d u e t o t h e e n h a n c e d r e w a r d i n g e f f i c a c y o f t h e d r u g t h e i m p l i c a t i o n s s u g g e s t t h a t t h e n e u r a l m e c h a n i s m s f o r p s y c h o s t i m u l a n t r e w a r d a n d l o c o m o t o r a c t i v i t y a r e d i s t i n g u i s h a b l e S o m e e v i d e n c e s u g g e s t s t h a t r e w a r d a n d l o c o m o t o r s y s t e m s a r e d i s c r e t e S e v e r a l r e s e a r c h e r s ( R o b i n s o n a n d B e r r i d g e 1 9 9 3 ) h a v e a r g u e d t h a t t h e r e w a r d s y s t e m i s m e d i a t e d b y t h e m e s o l i m b i c p a t h w a y w h i c h p r o j e c t s f r o m t h e v e n t r a l t e g m e n t a l a r e a t o t h e n u c l e u s a c c u m b e n s w h e r e a s t h e l o c o m o t o r s y s t e m i s m e d i a t e d b y t h e n i g r o s t r i a t a l p a t h w a y w h i c h p r o j e c t s f r o m t h e s u b s t a n t i a n i g r a t o t h e s t r i a t u m ( O a d e s a n d H a l l i d a y 1 9 8 7 ) H e m b y e t a l r e p o r t e d a n i n c r e a s e i n l o c o m o t o r a c t i v i t y b u t n o p l a c e c o n d i t i o n i n g f r o m i n t r a a c c u m b a l c o c a i n e ( H e m b y J o n e s e t a l 1 9 9 2 ) I n a d d i t i o n i n t r a a c c u m b a l i n j e c t i o n s o f n e u r o t e n s i n b l o c k t h e l o c o m o t o r e f f e c t b u t n o t s e l f a d m i n i s t r a t i o n o f c o c a i n e ( R o b l e d o M a l d o n a d o e t a l 1 9 9 3 ) I f t h e m e c h a n i s m s b y w h i c h p s y c h o s t i m u l a n t s i n d u c e h y p e r a c t i v i t y a r e s e p a r a b l e f r o m t h o s e b y w h i c h t h e y p r o d u c e p l a c e c o n d i t i o n i n g H R r a t s m i g h t s h o w a n i n c r e a s e d r e s p o n s e t o t h e l o c o m o t o r a c t i v a t i n g e f f e c t s o f t h e s e d r u g s b u t n o t t o t h e r e w a r d i n g a t t r i b u t e s F a i l u r e o f t h e s e f i n d i n g s t o s u p p o r t s e l f a d m i n i s t r a t i o n s t u d i e s s u g g e s t s t h a t c a u t i o n b e u s e d i n g e n e r a l i z i n g b e t w e e n t h e s e p a r a d i g m s b e l i e v e d t o m e a s u r e s i m i l a r p r o c e s s e s P l a c e c o n d i t i o n i n g s t u d i e s m e a s u r e t h e r e w a r d i n g e f f i c a c y o f s t i m u l i w h e r e a s s e l f a d m i n i s t r a t i o n s t u d i e s m e a s u r e t h e r e i n f o r c i n g e f f i c a c y o f s t i m u l i ( f o r r e v i e w s e e ( B a r d o a n d B e v i n s 2 0 0 0 ) A n i m a l s t h a t d e m o n s t r a t e f a c i l i t a t e d a c q u i s i t i o n o f p s y c h o s t i m u l a n t s e l f a d m i n i s t r a t i o n ( i e H R r a t s ) m a y i n f a c t b e l e s s r e s p o n s i v e t o t h e r e w a r d i n g e f f i c a c y o f t h e s e d r u g s a n d n e e d t o s e l f a d m i n i s t e r h i g h e r d o s e s t o o b t a i n s i m i l a r b e h a v i o r a l a n d n e u r o c h e m i c a l e f f e c t s t h a t L R w o u l d o b t a i n a t l o w e r d o s e s F e w s t u d i e s h a v e e x a m i n e d t h e D A e r g i c n e u r o a d a p t a t i o n s t h a t t a k e p l a c e a f t e r r e p e a t e d e x p o s u r e t o c o c a i n e d u r i n g a d o l e s c e n c e n o t o n l y a d e v e l o p m e n t a l p e r i o d d u r i n g w h i c h d r u g u s e i n i t i a t i o n i s w i d e s p r e a d b u t a l s o a c r i t i c a l p e r i o d f o r t h e r e m o d e l i n g o f t h e m e s o l i m b i c a n d m e s o c o r t i c a l b r a i n r e g i o n s a n d t h e i r n e u r o n a l D A p r o j e c t i o n s ( f o r r e v i e w s e e ( S p e a r 2 0 0 0 ) ) R o s e n b e r g & L e w i s ( R o s e n b e r g a n d L e w i s 1 9 9 5 ) w e r e a m o n g t h o s e r e s e a r c h e r s w h o s a w a c o m m o n d e v e l o p m e n t a l p a t t e r n i n t h e o v e r p r o d u c t i o n a n d s u b s e q u e n t p r u n i n g o f s y n a p t i c

PAGE 92

8 2 c o n n e c t i o n s d u r i n g t h e p e r i o d p r e c e d i n g a d u l t h o o d T h e D 1 a n d D 2 r e c e p t o r s h a v e b e e n o f m a j o r f o c u s f o r y e a r s i n r e g a r d s t o o v e r p r o d u c t i o n a n d p r u n i n g a s t h e s e r e c e p t o r s i n c r e a s e i n d e n s i t y i n t h e f i r s t f e w w e e k s o f l i f e ( H a r t l e y a n d S e e m a n 1 9 8 3 ) S u b s e q u e n t l y T e i c h e r e t a l h a v e d e m o n s t r a t e d r e c e p t o r o v e r p r o d u c t i o n a n d e l i m i n a t i o n i n b o t h t h e s t r i a t u m a n d p r e f r o n t a l c o r t e x ( T e i c h e r A n d e r s e n e t a l 1 9 9 5 ; A n d e r s e n T h o m p s o n e t a l 2 0 0 0 ) I n a d d i t i o n a l t e r a t i o n s i n r e c e p t o r b i n d i n g a n d s e n s i t i v i t y i n v a r i o u s n e u r o t r a n s m i t t e r s y s t e m s h a v e b e e n r e p o r t e d d u r i n g a d o l e s c e n c e ( T r a u t h S e i d l e r e t a l 1 9 9 9 ) a l o n g w i t h c h a n g e s i n t h e m y e l i n a t i o n o f n e u r o n s ( H a m a n o I w a s a k i e t a l 1 9 9 6 ) I m p o r t a n t l y D A T a r e o v e r p r o d u c e d a n d p r u n e d d u r i n g a d o l e s c e n c e a s t h e s t r i a t u m t r a n s i t i o n s t o i t s a d u l t s t a t e i n r a t s ( M o l l M e h n e r t e t a l 2 0 0 0 ) a n d h u m a n s ( H a y c o c k B e c k e r e t a l 2 0 0 3 ) A s D A T d e n s i t y i n c r e a s e s d u r i n g a d o l e s c e n c e e n h a n c e d r e u p t a k e r e d u c e s t h e e x t r a c e l l u l a r l e v e l s o f D A ( A n d e r s e n a n d G a z z a r a 1 9 9 3 ) a n d a s u b s e q u e n t u p r e g u l a t i o n o f p o s t s y n a p t i c r e c e p t o r s a n d t h e i r s e c o n d m e s s e n g e r s y s t e m s t a k e p l a c e ( A n d e r s e n 2 0 0 2 ) T h e s e d e v e l o p m e n t a l d i f f e r e n c e s m a y n o t o n l y p r e d i s p o s e a d o l e s c e n t s t o b e m o r e v u l n e r a b l e t o t h e r e w a r d i n g e f f e c t s o f d r u g s o f a b u s e b u t m a y l e a v e t h e m m o r e v u l n e r a b l e t o a d d i c t i o n a f t e r d r u g e x p o s u r e d u e t o i n t e r f e r e n c e w i t h t h e n o r m a l s y n a p t i c p r u n i n g t h a t t a k e s p l a c e i n t h e t r a n s i t i o n f r o m a d o l e s c e n c e t o a d u l t h o o d T h e p r e s e n t d a t a p r o v i d e e v i d e n c e f o r l o n g t e r m b e h a v i o r a l c h a n g e s t h a t e n d u r e a f t e r c h r o n i c c o c a i n e a d m i n i s t r a t i o n d u r i n g a d o l e s c e n c e R e p e a t e d e x p o s u r e t o c o c a i n e d u r i n g a d o l e s c e n c e m o d i f i e s t h e n o v e l t y i n d u c e d b e h a v i o r a l p h e n o t y p e i n a d u l t h o o d B o t h t h e n o v e l t y p r e f e r e n c e a n d n o v e l o b j e c t e x p l o r a t i o n b e h a v i o r a l m e a s u r e s f o l l o w i n g r e p e a t e d c o c a i n e d u r i n g a d o l e s c e n c e p r o d u c e s a p r e d i s p o s i t i o n t o w a r d s L R i n a d u l t h o o d w h e r e a s a n i m a l s e x h i b i t a t e n d e n c y t o w a r d s b e i n g a H R w h e n m e a s u r e d o n n o v e l e n v i r o n m e n t l o c o m o t o r a c t i v i t y ; s u g g e s t i n g t h a t a n i m a l s a r e m o r e a t r i s k t o e n g a g e i n d r u g u s e i n a d u l t h o o d a f t e r a d o l e s c e n t d r u g e x p o s u r e d u e t o a n a l t e r a t i o n i n t h e b e h a v i o r a l p h e n o t y p e t h a t i n c r e a s e s t h e v u l n e r a b i l i t y t o e n g a g e i n d r u g u s e I m p o r t a n t l y a d u l t a n i m a l s e x p o s e d t o c o c a i n e d u r i n g a d o l e s c e n c e e x h i b i t e d g r e a t e r l o c o m o t o r a c t i v i t y i n d u c e d b y a n o v e l e n v i r o n m e n t d u r i n g t h e f i r s t m i n u t e o f e x p o s u r e d e c r e a s e d t i m e s p e n t i n t h e c e n t e r o f a n o v e l e n v i r o n m e n t a n d d e c r e a s e d n o v e l t y p r e f e r e n c e w h i c h m a y b e i n d i c a t i v e o f i n c r e a s e d s t r e s s o r a n x i e t y o r e n h a n c e d n e o p h o b i a i n a d u l t h o o d a f t e r

PAGE 93

8 3 a d o l e s c e n t c o c a i n e V a n d e n B u u s e e t a l ( v a n d e n B u u s e V a n A c k e r e t a l 2 0 0 1 ) h a v e d e m o n s t r a t e d t h a t e x p o s u r e t o t h e n o v e l t y o f a n o p e n f i e l d c a u s e s a n i n c r e a s e i n b l o o d p r e s s u r e h e a r t r a t e b o d y t e m p e r a t u r e a n d e x p l o r a t o r y l o c o m o t o r a c t i v i t y r e s u l t s i n d i c a t e t h a t a n i n c r e a s e i n l o c o m o t o r a c t i v i t y i n a n o v e l e n v i r o n m e n t i s s t r e s s f u l o r a n x i o g e n i c C o c a i n e h a s b e e n s h o w n t o p r o d u c e a n x i e t y i n h u m a n a n d a n i m a l m o d e l s e i t h e r d u r i n g c o c a i n e a d m i n i s t r a t i o n o r d u r i n g w i t h d r a w a l F u t u r e s t u d i e s s h o u l d i n v e s t i g a t e a d d i t i o n a l l o n g t e r m b e h a v i o r a l c h a n g e s i n c l u d i n g a n x i e t y r e l a t e d b e h a v i o r a l m e a s u r e s a f t e r c e s s a t i o n o f c h r o n i c c o c a i n e e x p o s u r e I n t e r e s t i n g l y c h r o n i c a d o l e s c e n t e x p o s u r e t o c o c a i n e p r o d u c e d i n c r e a s e d l o c o m o t o r a c t i v i t y i n a n o v e l e n v i r o n m e n t w h i c h b a s e d o n p r e v i o u s s t u d i e s s u g g e s t s t h a t t h i s b e h a v i o r a l c h a r a c t e r i s t i c w o u l d p r e d i s p o s e t h e a n i m a l t o d r u g s e l f a d m i n i s t r a t i o n ( H o o k s J o n e s e t a l 1 9 9 1 ; B e v i n s R A 1 9 9 7 ) C o n v e r s e l y c o c a i n e p r e t r e a t e d a n i m a l s d e m o n s t r a t e d d e c r e a s e d t i m e s p e n t i n t h e c e n t e r o f t h e o p e n f i e l d o n t r i a l 1 a n d d e c r e a s e d n o v e l t y p r e f e r e n c e i t i s p o s s i b l e t h i s i s a n a n x i o g e n i c r e s p o n s e i n t h e s e a n i m a l s c o m p a r e d t o n a v e o r s a l i n e p r e t r e a t e d a n i m a l s a n d m a y f a c i l i t a t e d r u g u s e A n i n c r e a s e i n c o c a i n e s e l f a d m i n i s t r a t i o n h a s b e e n o b s e r v e d i n s t r e s s e d o r a n x i o u s a n i m a l s ( M a r q u a r d t O r t i z L e m o s e t a l 2 0 0 4 ; C o v i n g t o n a n d M i c z e k 2 0 0 5 ) a n d c h r o n i c c o c a i n e c a u s e s a n i n c r e a s e i n a n x i e t y ( W o o d a n d L a l 1 9 8 7 ; R o g e r i o a n d T a k a h a s h i 1 9 9 2 ; H a y a s e Y a m a m o t o e t a l 2 0 0 5 ) p r o v i d i n g a n e x p l a n a t i o n f o r w h y a d o l e s c e n t s e x p o s e d t o c o c a i n e ( w h o s u b s e q u e n t l y m a y b e m o r e s t r e s s e d o r a n x i o u s ) m a y b e m o r e l i k e l y t o e n g a g e i n c o n t i n u e d d r u g u s e R e p e a t e d p s y c h o s t i m u l a n t a d m i n i s t r a t i o n d u r i n g a d o l e s c e n c e h a s b e e n r e p o r t e d t o c h a n g e t h e r e w a r d i n g e f f i c a c y o f c o c a i n e i n a d u l t h o o d ( a s s e e n i n e x p e r i m e n t 3 ) M o r e o v e r m e t h y l p h e n i d a t e e x p o s u r e i n a d o l e s c e n c e d e c r e a s e s t h e r e w a r d i n g e f f i c a c y o f c o c a i n e i n a d u l t h o o d ( A n d e r s e n A r v a n i t o g i a n n i s e t a l 2 0 0 2 ; C a r l e z o n M a g u e e t a l 2 0 0 3 ) I n a d d i t i o n p e r i a d o l e s c e n t n i c o t i n e e x p o s u r e r e d u c e s c o c a i n e r e w a r d i n a d u l t m i c e ( K e l l e y a n d M i d d a u g h 1 9 9 9 ) O t h e r r e s e a r c h e r s h a v e r e p o r t e d t h a t d e v e l o p m e n t a l e x p o s u r e t o m e t h y l p h e n i d a t e f a c i l i t a t e s a c q u i s i t i o n o f i v c o c a i n e s e l f a d m i n i s t r a t i o n i n a d u l t h o o d ( B r a n d o n M a r i n e l l i e t a l 2 0 0 1 ) A n i n c r e a s e i n s e l f a d m i n i s t r a t i o n m a y b e d u e t o a d e c r e a s e i n t h e r e w a r d i n g e f f i c a c y o f s t i m u l i w h e r e b y a h i g h e r r a t e o f r e s p o n d i n g i s n e c e s s a r y t o m a i n t a i n s i m i l a r p h y s i o l o g i c a l s t a t e s

PAGE 94

8 4 a s c o n t r o l a n i m a l s I n a d d i t i o n d e v e l o p m e n t a l e x p o s u r e t o m e t h y l p h e n i d a t e a l s o d e c r e a s e s t h e r e w a r d i n g e f f i c a c y o f n a t u r a l r e i n f o r c e r s ( i e s u c r o s e ) a n d s e x u a l b e h a v i o r s ( B o l a n o s B a r r o t e t a l 2 0 0 3 ) T h e s e b e h a v i o r a l d a t a s u g g e s t t h a t r e p e a t e d p s y c h o s t i m u l a n t e x p o s u r e i n a d o l e s c e n c e m o d i f i e s t h e r e s p o n s i v i t y t o s t i m u l i i n a d u l t h o o d s i g n i f i e d b y d e c r e a s e d s e n s i t i v i t y t o r e w a r d S e l f r e p o r t s f r o m h u m a n a d d i c t s s u g g e s t t h a t t h e r e w a r d i n g e f f i c a c y o f s t i m u l i i n c l u d i n g d r u g s o f a b u s e d e c r e a s e a f t e r r e p e a t e d u s e T h e b e l i e f t h a t d e c r e a s e d r e w a r d i n g e f f i c a c y o f d r u g s w i l l r e d u c e t h e l i k e l i h o o d t o c o n t i n u e d r u g u s e i s c o n t r a d i c t o r y t o s e l f r e p o r t s f r o m d r u g s a d d i c t s w h o c o n t i n u e t o e n g a g e i n d r u g u s e d e s p i t e l i t t l e t o n o p l e a s u r e a f t e r u s e N e u r o a d a p t a t i o n s a f t e r d e v e l o p m e n t a l c o c a i n e e x p o s u r e m a y c a u s e d e p r e s s i v e l i k e s i g n s s u c h a s a n h e d o n i a ( d e c r e a s e d a b i l i t y t o e x p e r i e n c e r e w a r d ) d y s p h o r i a ( f e e l i n g s o f u n w e l l n e s s ) o r d e s p a i r ( f e e l i n g s o f g i v i n g u p ) E x p o s u r e t o m e t h y l p h e n i d a t e i n a d o l e s c e n c e p r o d u c e s a n i n c r e a s e d e x p r e s s i o n o f t h e t r a n s c r i p t i o n f a c t o r C R E B ( c A M P r e s p o n s e e l e m e n t b i n d i n g p r o t e i n ) w i t h i n t h e N A c c i n a d u l t h o o d A n i n c r e a s e i n i n t r a a c c u m b a l C R E B a c t i v i t y h a s b e e n l i n k e d w i t h d e c r e a s e d c o c a i n e r e w a r d a n d i n c r e a s e d c o c a i n e a v e r s i o n i n p l a c e c o n d i t i o n i n g s t u d i e s a n d t h e d e v e l o p m e n t o f d e p r e s s i v e l i k e b e h a v i o r s i n t h e f o r c e d s w i m t e s t ( P l i a k a s C a r l s o n e t a l 2 0 0 1 ) A c t i v a t i o n o f C R E B a l s o i n d u c e s a n i n c r e a s e i n d y n o r p h i n a c t i v i t y a t t h e k a p p a o p i o i d r e c e p t o r w h i c h h a s b e e n l i n k e d w i t h d y s p h o r i a a n d a n h e d o n i a ( C a r l e z o n T h o m e e t a l 1 9 9 8 ) R e p e a t e d c o c a i n e h a s a l s o b e e n s h o w n t o i n c r e a s e C R E B ( B r e n h o u s e H o w e e t a l 2 0 0 7 ) a n d i m m o b i l i t y i n t h e f o r c e d s w i m t e s t ( M a g a l h a e s S u m m a v i e l l e e t a l 2 0 0 4 ; B a r r o n W h i t e e t a l 2 0 0 5 ) i n t h e a d u l t r a t T h e s e d a t a s u g g e s t t h a t i n d i v i d u a l s m a y e n g a g e i n d r u g u s e d u e t o a h y p o r e s p o n s i v e r e w a r d s y s t e m a n d b y d o i n g s o m a y a l l e v i a t e t h e s y m p t o m s o f a n h e d o n i a a n d d y s p h o r i a E l u c i d a t i n g t h e m e c h a n i s m s b y w h i c h a d d i c t i v e d r u g e x p o s u r e d u r i n g a d o l e s c e n c e r e n d e r s t h e a d u l t m o r e v u l n e r a b l e t o c o n t i n u e d d r u g u s e i s o f u t m o s t i m p o r t a n c e i n a s o c i e t y t h a t h a s a s t r i k i n g p e r c e n t a g e o f a d o l e s c e n t s w h o e x p e r i m e n t w i t h c o c a i n e S t i m u l a t i o n o f D 1 r e c e p t o r s f o l l o w i n g c o c a i n e a d m i n i s t r a t i o n s e e m s t o b e c r i t i c a l i n t h e r e w a r d i n g e f f e c t s o f t h e d r u g a l t h o u g h i t i s l i k e l y t h a t l o n g t e r m a d a p t a t i o n s t o c h r o n i c c o c a i n e e x p o s u r e a r e m e d i a t e d b y t h e s t i m u l a t i o n o f D 2 a u t o r e c e p t o r s w h i c h a r e i n v o l v e d i n r e g u l a t i n g s y n a p t i c D A l e v e l s ( W o l f a n d R o t h 1 9 8 7 ; S a n t i a g o a n d W e s t e r i n k 1 9 9 1 ) S e v e r a l r e s e a r c h e r s

PAGE 95

8 5 h a v e d e m o n s t r a t e d t h e i m p o r t a n c e o f D 2 r e c e p t o r s a n d D A T i n t h e m e d i a t i o n o f c o c a i n e r e w a r d D 2 a n t a g o n i s t s b l o c k t h e a b i l i t y o f c o c a i n e t o s u p p o r t a p l a c e p r e f e r e n c e ( A d a m s C a r e r i e t a l 2 0 0 1 ) A d d i t i o n a l l y D 2 a n t a g o n i s t s a d m i n i s t e r e d s y s t e m i c a l l y n o t o n l y d e c r e a s e c o c a i n e s e l f a d m i n i s t r a t i o n b u t r e d u c e t h e b r e a k p o i n t t o s e l f a d m i n i s t e r c o c a i n e ( R o b e r t s L o h e t a l 1 9 8 9 ; B a r r e t t M i l l e r e t a l 2 0 0 4 ) T h e N A c c s h e l l m a y m e d i a t e t h e s e e f f e c t s a s a d i r e c t i n f u s i o n o f a D 2 a n t a g o n i s t a l s o d e c r e a s e s c o c a i n e s e l f a d m i n i s t r a t i o n ( B a r i a n d P i e r c e 2 0 0 5 ) T h e s e s t u d i e s d e m o n s t r a t e t h a t b l o c k a d e o f t h e D 2 r e c e p t o r d e c r e a s e s t h e r e w a r d i n g a n d r e i n f o r c i n g e f f i c a c y o f c o c a i n e h o w e v e r f e w s t u d i e s h a v e e x a m i n e d t h e c o n s e q u e n c e s o f l o n g t e r m c o c a i n e i n d u c e d c h a n g e s t h a t a r e a l t e r e d a f t e r b l o c k a d e o f D 2 r e c e p t o r s U h l e t a l d e m o n s t r a t e d t h a t b l o c k a d e o f D 1 o r D 2 r e c e p t o r s p r e v e n t s t h e d e v e l o p m e n t o f c o c a i n e i n d u c e d b e h a v i o r a l s e n s i t i z a t i o n ( K a r l e r C h a u d h r y e t a l 1 9 9 0 ) I m p o r t a n t l y i n v i v o s t u d i e s h a v e d e m o n s t r a t e d t h a t r e p e a t e d c o c a i n e i n d u c e d i n c r e a s e s i n s t r i a t a l u p t a k e w e r e a t t e n u a t e d b y p r e t r e a t m e n t w i t h p i m o z i d e a D 2 a n t a g o n i s t ( P a r s o n s S c h a d e t a l 1 9 9 3 ) I m p o r t a n t l y t h e p r e s e n t d a t a s u g g e s t t h a t t h e b l o c k a d e o f D 2 r e c e p t o r s w i t h c o n c u r r e n t d e v e l o p m e n t a l c o c a i n e a d m i n i s t r a t i o n p r e v e n t t h e n e u r o c h e m i c a l c h a n g e s t h a t h a v e b e e n s u g g e s t e d t o o c c u r a f t e r a d o l e s c e n t c o c a i n e e x p o s u r e b e h a v i o r a l l y e x p r e s s e d a s d e c r e a s e d c o c a i n e p l a c e c o n d i t i o n i n g t h a t w o u l d p o t e n t i a l l y i n c r e a s e t h e l i k e l i h o o d o f d r u g u s e a n d d e p e n d e n c e T a k e n t o g e t h e r t h e s e s t u d i e s i n a d u l t a n i m a l s d e m o n s t r a t e t h a t d e v e l o p m e n t a l c o c a i n e e x p o s u r e r e s u l t s i n c o m p l i c a t e d c h a n g e s i n t h e D A m e s o l i m b i c p a t h w a y t h a t c o n t i n u e l o n g a f t e r d r u g u s e h a s s t o p p e d a n d p r o c e s s e s s u c h a s t h e s e m a y b e i m p l i c a t e d i n d r u g d e p e n d e n c e c r a v i n g a n d r e l a p s e T h e s e d a t a s u g g e s t t h a t b l o c k a d e o f t h e D 2 r e c e p t o r p r e v e n t s c o c a i n e i n d u c e d n e u r o c h e m i c a l c h a n g e s p o t e n t i a l l y r e g u l a t i n g t h e b e h a v i o r a l a n d n e u r o c h e m i c a l a l t e r a t i o n s t h a t o c c u r a f t e r r e p e a t e d d r u g u s e t h a t i n c r e a s e s t h e l i k e l i h o o d o f d e p e n d e n c e T h e s e d a t a i m p l i c a t e D 2 r e c e p t o r a c t i v i t y a s a p o t e n t i a l t a r g e t f o r t h e m a n i f e s t a t i o n o f l o n g t e r m a d a p t a t i o n s i n t h e m e s o l i m b i c D A s y s t e m t h a t m a n i f e s t b e h a v i o r a l l y a s d e p e n d e n c y f o l l o w i n g d e v e l o p m e n t a l c o c a i n e e x p o s u r e

PAGE 96

8 6 R e f e r e n c e s A b r e u V i l l a c a Y E Q u e i r o z G o m e s F d o e t a l ( 2 0 0 6 ) I n d i v i d u a l d i f f e r e n c e s i n n o v e l t y s e e k i n g b e h a v i o r b u t n o t i n a n x i e t y r e s p o n s e t o a n e w e n v i r o n m e n t c a n p r e d i c t n i c o t i n e c o n s u m p t i o n i n a d o l e s c e n t C 5 7 B L / 6 m i c e B e h a v B r a i n R e s 1 6 7 ( 1 ) : 1 7 5 8 2 A d a m s J U J M C a r e r i e t a l ( 2 0 0 1 ) D i f f e r e n t i a l e f f e c t s o f d o p a m i n e a n t a g o n i s t s o n l o c o m o t o r a c t i v i t y c o n d i t i o n e d a c t i v i t y a n d c o n d i t i o n e d p l a c e p r e f e r e n c e i n d u c e d b y c o c a i n e i n r a t s B e h a v P h a r m a c o l 1 2 ( 8 ) : 6 0 3 1 1 A d r i a n i W F C h i a r o t t i e t a l ( 1 9 9 8 ) E l e v a t e d n o v e l t y s e e k i n g a n d p e c u l i a r d a m p h e t a m i n e s e n s i t i z a t i o n i n p e r i a d o l e s c e n t m i c e c o m p a r e d w i t h a d u l t m i c e B e h a v N e u r o s c i 1 1 2 ( 5 ) : 1 1 5 2 6 6 A d r i a n i W a n d G L a v i o l a ( 2 0 0 0 ) A u n i q u e h o r m o n a l a n d b e h a v i o r a l h y p o r e s p o n s i v i t y t o b o t h f o r c e d n o v e l t y a n d d a m p h e t a m i n e i n p e r i a d o l e s c e n t m i c e N e u r o p h a r m a c o l o g y 3 9 ( 2 ) : 3 3 4 4 6 A n d e r s e n S L ( 2 0 0 2 ) C h a n g e s i n t h e s e c o n d m e s s e n g e r c y c l i c A M P d u r i n g d e v e l o p m e n t m a y u n d e r l i e m o t o r i c s y m p t o m s i n a t t e n t i o n d e f i c i t / h y p e r a c t i v i t y d i s o r d e r ( A D H D ) B e h a v B r a i n R e s 1 3 0 ( 1 2 ) : 1 9 7 2 0 1 A n d e r s e n S L A A r v a n i t o g i a n n i s e t a l ( 2 0 0 2 ) A l t e r e d r e s p o n s i v e n e s s t o c o c a i n e i n r a t s e x p o s e d t o m e t h y l p h e n i d a t e d u r i n g d e v e l o p m e n t N a t N e u r o s c i 5 ( 1 ) : 1 3 4 A n d e r s e n S L a n d R A G a z z a r a ( 1 9 9 3 ) T h e o n t o g e n y o f a p o m o r p h i n e i n d u c e d a l t e r a t i o n s o f n e o s t r i a t a l d o p a m i n e r e l e a s e : e f f e c t s o n s p o n t a n e o u s r e l e a s e J N e u r o c h e m 6 1 ( 6 ) : 2 2 4 7 5 5 A n d e r s e n S L A T T h o m p s o n e t a l ( 2 0 0 0 ) D o p a m i n e r e c e p t o r p r u n i n g i n p r e f r o n t a l c o r t e x d u r i n g t h e p e r i a d o l e s c e n t p e r i o d i n r a t s S y n a p s e 3 7 ( 2 ) : 1 6 7 9 A n t h o n y J C H e l z e r J E ( 1 9 9 1 ) S y n d r o m e s o f d r u g a b u s e a n d d e p e n d e n c e P s y c h i a t r i c D i s o r d e r s i n A m e r i c a : 1 1 6 1 5 4 A r n e t t J J ( 1 9 9 9 ) A d o l e s c e n t s t o r m a n d s t r e s s r e c o n s i d e r e d A m P s y c h o l 5 4 ( 5 ) : 3 1 7 2 6 B a d a n i c h K A K J A d l e r e t a l ( 2 0 0 6 ) A d o l e s c e n t s d i f f e r f r o m a d u l t s i n c o c a i n e c o n d i t i o n e d p l a c e p r e f e r e n c e a n d c o c a i n e i n d u c e d d o p a m i n e i n t h e n u c l e u s a c c u m b e n s s e p t i E u r J P h a r m a c o l B a r d o M T ( 1 9 9 8 ) N e u r o p h a r m a c o l o g i c a l m e c h a n i s m s o f d r u g r e w a r d : b e y o n d d o p a m i n e i n t h e n u c l e u s a c c u m b e n s C r i t R e v N e u r o b i o l 1 2 ( 1 2 ) : 3 7 6 7 B a r d o M T a n d R A B e v i n s ( 2 0 0 0 ) C o n d i t i o n e d p l a c e p r e f e r e n c e : w h a t d o e s i t a d d t o o u r p r e c l i n i c a l u n d e r s t a n d i n g o f d r u g r e w a r d ? P s y c h o p h a r m a c o l o g y ( B e r l ) 1 5 3 ( 1 ) : 3 1 4 3 B a r i A A a n d R C P i e r c e ( 2 0 0 5 ) D 1 l i k e a n d D 2 d o p a m i n e r e c e p t o r a n t a g o n i s t s a d m i n i s t e r e d i n t o t h e s h e l l s u b r e g i o n o f t h e r a t n u c l e u s a c c u m b e n s d e c r e a s e c o c a i n e b u t n o t f o o d r e i n f o r c e m e n t N e u r o s c i e n c e 1 3 5 ( 3 ) : 9 5 9 6 8 B a r r e t t A C J R M i l l e r e t a l ( 2 0 0 4 ) E f f e c t s o f d o p a m i n e i n d i r e c t a g o n i s t s a n d s e l e c t i v e D 1 l i k e a n d D 2 l i k e a g o n i s t s a n d a n t a g o n i s t s o n c o c a i n e s e l f a d m i n i s t r a t i o n a n d f o o d m a i n t a i n e d r e s p o n d i n g i n r a t s N e u r o p h a r m a c o l o g y 4 7 S u p p l 1 : 2 5 6 7 3 B a r r o n S A W h i t e e t a l ( 2 0 0 5 ) A d o l e s c e n t v u l n e r a b i l i t i e s t o c h r o n i c a l c o h o l o r n i c o t i n e e x p o s u r e : f i n d i n g s f r o m r o d e n t m o d e l s A l c o h o l C l i n E x p R e s 2 9 ( 9 ) : 1 7 2 0 5 B a r r o s H M M K ( 1 9 9 6 ) W i t h d r a w a l f r o m o r a l c o c a i n e i n r a t s : u l t r a s o n i c v o c a l i z a t i o n s a n d t a c t i l e s t a r t l e P s y c h o p h a r m a c o l o g y 1 2 5 : 3 7 9 3 8 4 B a s s a r e o V a n d G D i C h i a r a ( 1 9 9 9 ) D i f f e r e n t i a l r e s p o n s i v e n e s s o f d o p a m i n e t r a n s m i s s i o n t o f o o d s t i m u l i i n n u c l e u s a c c u m b e n s s h e l l / c o r e c o m p a r t m e n t s N e u r o s c i e n c e 8 9 ( 3 ) : 6 3 7 4 1 B e l l u z z i J D R W a n g e t a l ( 2 0 0 5 ) A c e t a l d e h y d e e n h a n c e s a c q u i s i t i o n o f n i c o t i n e s e l f a d m i n i s t r a t i o n i n a d o l e s c e n t r a t s N e u r o p s y c h o p h a r m a c o l o g y 3 0 ( 4 ) : 7 0 5 1 2

PAGE 97

8 7 B e r r i d g e K C a n d T E R o b i n s o n ( 1 9 9 8 ) W h a t i s t h e r o l e o f d o p a m i n e i n r e w a r d : h e d o n i c i m p a c t r e w a r d l e a r n i n g o r i n c e n t i v e s a l i e n c e ? B r a i n R e s B r a i n R e s R e v 2 8 ( 3 ) : 3 0 9 6 9 B e v i n s R A K J B a r d o M T ( 1 9 9 7 ) I n d i v i d u a l d i f f e r e n c e s i n r e s p o n s e t o n o v e l t y a m p h e t a m i n e i n d u c e d a c t i v i t y a n d d r u g a d m i n i s t r a t i o n i n r a t s B e h a v i o r a l p h a r m a c o l o g y 8 ( 2 3 ) : 1 1 3 1 2 3 B i r n b a u m e r L a n d A M B r o w n ( 1 9 9 0 ) G p r o t e i n s a n d t h e m e c h a n i s m o f a c t i o n o f h o r m o n e s n e u r o t r a n s m i t t e r s a n d a u t o c r i n e a n d p a r a c r i n e r e g u l a t o r y f a c t o r s A m R e v R e s p i r D i s 1 4 1 ( 3 P t 2 ) : S 1 0 6 1 4 B l a n c o C P M o r e y r a e t a l ( 2 0 0 1 ) P a t h o l o g i c a l g a m b l i n g : a d d i c t i o n o r c o m p u l s i o n ? S e m i n C l i n N e u r o p s y c h i a t r y 6 ( 3 ) : 1 6 7 7 6 B o l a n o s C A M B a r r o t e t a l ( 2 0 0 3 ) M e t h y l p h e n i d a t e t r e a t m e n t d u r i n g p r e a n d p e r i a d o l e s c e n c e a l t e r s b e h a v i o r a l r e s p o n s e s t o e m o t i o n a l s t i m u l i a t a d u l t h o o d B i o l P s y c h i a t r y 5 4 ( 1 2 ) : 1 3 1 7 2 9 B o l a n o s C A S J G l a t t e t a l ( 1 9 9 8 ) S u b s e n s i t i v i t y t o d o p a m i n e r g i c d r u g s i n p e r i a d o l e s c e n t r a t s : a b e h a v i o r a l a n d n e u r o c h e m i c a l a n a l y s i s B r a i n R e s D e v B r a i n R e s 1 1 1 ( 1 ) : 2 5 3 3 B o r i s o n R L a n d B I D i a m o n d ( 1 9 7 9 ) K a i n i c a c i d a n i m a l m o d e l p r e d i c t s t h e r a p e u t i c a g e n t s i n H u n t i n g t o n s c h o r e a T r a n s A m N e u r o l A s s o c 1 0 4 : 6 7 9 B r a d b e r r y C W R J G r u e n e t a l ( 1 9 9 1 ) I n d i v i d u a l d i f f e r e n c e s i n b e h a v i o r a l m e a s u r e s : c o r r e l a t i o n s w i t h n u c l e u s a c c u m b e n s d o p a m i n e m e a s u r e d b y m i c r o d i a l y s i s P h a r m a c o l B i o c h e m B e h a v 3 9 ( 4 ) : 8 7 7 8 2 B r a d b e r r y C W a n d S R R u b i n o ( 2 0 0 4 ) P h a s i c a l t e r a t i o n s i n d o p a m i n e a n d s e r o t o n i n r e l e a s e i n s t r i a t u m a n d p r e f r o n t a l c o r t e x i n r e s p o n s e t o c o c a i n e p r e d i c t i v e c u e s i n b e h a v i n g r h e s u s m a c a q u e s N e u r o p s y c h o p h a r m a c o l o g y 2 9 ( 4 ) : 6 7 6 8 5 B r a n d o n C L M M a r i n e l l i e t a l ( 2 0 0 1 ) E n h a n c e d r e a c t i v i t y a n d v u l n e r a b i l i t y t o c o c a i n e f o l l o w i n g m e t h y l p h e n i d a t e t r e a t m e n t i n a d o l e s c e n t r a t s N e u r o p s y c h o p h a r m a c o l o g y 2 5 ( 5 ) : 6 5 1 6 1 B r e n h o u s e H C M L H o w e e t a l ( 2 0 0 7 ) D i f f e r e n t i a l a c t i v a t i o n o f c A M P r e s p o n s e e l e m e n t b i n d i n g p r o t e i n i n d i s c r e t e n u c l e u s a c c u m b e n s s u b r e g i o n s d u r i n g e a r l y a n d l a t e c o c a i n e s e n s i t i z a t i o n B e h a v N e u r o s c i 1 2 1 ( 1 ) : 2 1 2 7 B u c h o l z K K ( 1 9 9 9 ) N o s o l o g y a n d e p i d e m i o l o g y o f a d d i c t i v e d i s o r d e r s a n d t h e i r c o m o r b i d i t y P s y c h i a t r C l i n N o r t h A m 2 2 ( 2 ) : 2 2 1 4 0 C a i n M E D A S a u c i e r e t a l ( 2 0 0 5 ) N o v e l t y s e e k i n g a n d d r u g u s e : c o n t r i b u t i o n o f a n a n i m a l m o d e l E x p C l i n P s y c h o p h a r m a c o l 1 3 ( 4 ) : 3 6 7 7 5 C a l c a g n e t t i D J a n d M D S c h e c h t e r ( 1 9 9 1 ) C o n d i t i o n e d p l a c e a v e r s i o n f o l l o w i n g t h e c e n t r a l a d m i n i s t r a t i o n o f a n o v e l d o p a m i n e r e l e a s e i n h i b i t o r C G S 1 0 7 4 6 B P h a r m a c o l B i o c h e m B e h a v 4 0 ( 2 ) : 2 5 5 9 C a m p D M K E B r o w m a n e t a l ( 1 9 9 4 ) T h e e f f e c t s o f m e t h a m p h e t a m i n e a n d c o c a i n e o n m o t o r b e h a v i o r a n d e x t r a c e l l u l a r d o p a m i n e i n t h e v e n t r a l s t r i a t u m o f L e w i s v e r s u s F i s c h e r 3 4 4 r a t s B r a i n R e s 6 6 8 ( 1 2 ) : 1 8 0 9 3 C a m p b e l l B A L D L y t l e e t a l ( 1 9 6 9 ) O n t o g e n y o f a d r e n e r g i c a r o u s a l a n d c h o l i n e r g i c i n h i b i t o r y m e c h a n i s m s i n t h e r a t S c i e n c e 1 6 6 ( 9 0 5 ) : 6 3 5 7 C a r e l l i R M a n d S G I j a m e s ( 2 0 0 1 ) S e l e c t i v e a c t i v a t i o n o f a c c u m b e n s n e u r o n s b y c o c a i n e a s s o c i a t e d s t i m u l i d u r i n g a w a t e r / c o c a i n e m u l t i p l e s c h e d u l e B r a i n R e s 9 0 7 ( 1 2 ) : 1 5 6 6 1 C a r l e z o n W A J r D P D e v i n e e t a l ( 1 9 9 5 ) H a b i t f o r m i n g a c t i o n s o f n o m i f e n s i n e i n n u c l e u s a c c u m b e n s P s y c h o p h a r m a c o l o g y ( B e r l ) 1 2 2 ( 2 ) : 1 9 4 7 C a r l e z o n W A J r S D M a g u e e t a l ( 2 0 0 3 ) E n d u r i n g b e h a v i o r a l e f f e c t s o f e a r l y e x p o s u r e t o m e t h y l p h e n i d a t e i n r a t s B i o l P s y c h i a t r y 5 4 ( 1 2 ) : 1 3 3 0 7 C a r l e z o n W A J r J T h o m e e t a l ( 1 9 9 8 ) R e g u l a t i o n o f c o c a i n e r e w a r d b y C R E B S c i e n c e 2 8 2 ( 5 3 9 7 ) : 2 2 7 2 5 C a r o n M G ( 1 9 9 6 ) I m a g e s i n n e u r o s c i e n c e A m o u s e k n o c k o u t A m J P s y c h i a t r y 1 5 3 ( 1 1 ) : 1 3 8 7 C a s s W A a n d G A G e r h a r d t ( 1 9 9 4 ) D i r e c t i n v i v o e v i d e n c e t h a t D 2 d o p a m i n e r e c e p t o r s c a n m o d u l a t e d o p a m i n e u p t a k e N e u r o s c i L e t t 1 7 6 ( 2 ) : 2 5 9 6 3

PAGE 98

8 8 C a s s W A a n d N R Z a h n i s e r ( 1 9 9 3 ) C o c a i n e l e v e l s i n s t r i a t u m a n d n u c l e u s a c c u m b e n s : a u g m e n t a t i o n f o l l o w i n g c h a l l e n g e i n j e c t i o n i n r a t s w i t h d r a w n f r o m r e p e a t e d c o c a i n e a d m i n i s t r a t i o n N e u r o s c i L e t t 1 5 2 ( 1 2 ) : 1 7 7 8 0 C a s t e r J M Q D W a l k e r e t a l ( 2 0 0 5 ) E n h a n c e d b e h a v i o r a l r e s p o n s e t o r e p e a t e d d o s e c o c a i n e i n a d o l e s c e n t r a t s P s y c h o p h a r m a c o l o g y ( B e r l ) 1 8 3 ( 2 ) : 2 1 8 2 5 C e r v o L a n d R S a m a n i n ( 1 9 9 5 ) E f f e c t s o f d o p a m i n e r g i c a n d g l u t a m a t e r g i c r e c e p t o r a n t a g o n i s t s o n t h e a c q u i s i t i o n a n d e x p r e s s i o n o f c o c a i n e c o n d i t i o n i n g p l a c e p r e f e r e n c e B r a i n R e s 6 7 3 ( 2 ) : 2 4 2 5 0 C h a m b e r s R A T J P o t e n z a M N ( 2 0 0 3 ) D e v e l o p m e n t a l n e u r o c i r c u i t r y o f m o t i v a t i o n i n a d o l e s c e n c e : a c r i t i c a l p e r i o d o f a d d i c t i o n v u l n e r a b i l i t y A m e r i c a n j o u r n a l o f p s y c h i a t r y 1 6 0 ( 6 ) : 1 0 4 1 1 0 5 2 C h a o J a n d E J N e s t l e r ( 2 0 0 4 ) M o l e c u l a r n e u r o b i o l o g y o f d r u g a d d i c t i o n A n n u R e v M e d 5 5 : 1 1 3 3 2 C h e n R M R T i l l e y e t a l ( 2 0 0 6 ) A b o l i s h e d c o c a i n e r e w a r d i n m i c e w i t h a c o c a i n e i n s e n s i t i v e d o p a m i n e t r a n s p o r t e r P r o c N a t l A c a d S c i U S A 1 0 3 ( 2 4 ) : 9 3 3 3 8 C l a r k D B K L T a r t e r R E ( 1 9 9 8 ) A d o l e s c e n t v e r s u s a d u l t o n s e t a n d t h e d e v e l o p m e n t o f s u b s t a n c e u s e d i s o r d e r s i n m a l e s D r u g A l c o h o l D e p e n d e n c e 4 9 : 1 1 5 1 2 1 C o o l s A R B A E l l e n b r o e k e t a l ( 1 9 9 7 ) D i f f e r e n c e s i n v u l n e r a b i l i t y a n d s u s c e p t i b i l i t y t o d e x a m p h e t a m i n e i n N i j m e g e n h i g h a n d l o w r e s p o n d e r s t o n o v e l t y : a d o s e e f f e c t a n a l y s i s o f s p a t i o t e m p o r a l p r o g r a m m i n g o f b e h a v i o u r P s y c h o p h a r m a c o l o g y ( B e r l ) 1 3 2 ( 2 ) : 1 8 1 7 C o s t a l l B K M N a y l o r R J O n a i v i E S ( 1 9 8 9 ) T h e a c t i o n s o f n i c o t i n e a n d c o c a i n e i n a m o u s e m o d e l o f a n x i e t y P h a r m a c o l o g y b i o c h e m i s t r y a n d b e h a v i o r 3 3 ( 1 ) : 1 9 7 2 0 3 C o v i n g t o n H E 3 r d a n d K A M i c z e k ( 2 0 0 5 ) I n t e n s e c o c a i n e s e l f a d m i n i s t r a t i o n a f t e r e p i s o d i c s o c i a l d e f e a t s t r e s s b u t n o t a f t e r a g g r e s s i v e b e h a v i o r : d i s s o c i a t i o n f r o m c o r t i c o s t e r o n e a c t i v a t i o n P s y c h o p h a r m a c o l o g y ( B e r l ) 1 8 3 ( 3 ) : 3 3 1 4 0 C u n n i n g h a m C L a n d D N o b l e ( 1 9 9 2 ) M e t h a m p h e t a m i n e i n d u c e d c o n d i t i o n e d p l a c e p r e f e r e n c e o r a v e r s i o n d e p e n d i n g o n d o s e a n d p r e s e n c e o f d r u g A n n N Y A c a d S c i 6 5 4 : 4 3 1 3 C u n n i n g h a m M G S B h a t t a c h a r y y a e t a l ( 2 0 0 2 ) A m y g d a l o c o r t i c a l s p r o u t i n g c o n t i n u e s i n t o e a r l y a d u l t h o o d : i m p l i c a t i o n s f o r t h e d e v e l o p m e n t o f n o r m a l a n d a b n o r m a l f u n c t i o n d u r i n g a d o l e s c e n c e J C o m p N e u r o l 4 5 3 ( 2 ) : 1 1 6 3 0 D a m s m a G J G P f a u s e t a l ( 1 9 9 2 ) S e x u a l b e h a v i o r i n c r e a s e s d o p a m i n e t r a n s m i s s i o n i n t h e n u c l e u s a c c u m b e n s a n d s t r i a t u m o f m a l e r a t s : c o m p a r i s o n w i t h n o v e l t y a n d l o c o m o t i o n B e h a v N e u r o s c i 1 0 6 ( 1 ) : 1 8 1 9 1 D a w s L C P D C a l l a g h a n e t a l ( 2 0 0 2 ) C o c a i n e i n c r e a s e s d o p a m i n e u p t a k e a n d c e l l s u r f a c e e x p r e s s i o n o f d o p a m i n e t r a n s p o r t e r s B i o c h e m B i o p h y s R e s C o m m u n 2 9 0 ( 5 ) : 1 5 4 5 5 0 D e L a G a r z a R 2 n d P M C a l l a h a n e t a l ( 1 9 9 8 ) T h e d i s c r i m i n a t i v e s t i m u l u s p r o p e r t i e s o f c o c a i n e : e f f e c t s o f m i c r o i n f u s i o n o f c o c a i n e a 5 H T 1 A a g o n i s t o r a n t a g o n i s t i n t o t h e v e n t r a l t e g m e n t a l a r e a P s y c h o p h a r m a c o l o g y ( B e r l ) 1 3 7 ( 1 ) : 1 6 D e L e o n i b u s E M M V e r h e i j e t a l ( 2 0 0 6 ) D i s t i n c t k i n d s o f n o v e l t y p r o c e s s i n g d i f f e r e n t i a l l y i n c r e a s e e x t r a c e l l u l a r d o p a m i n e i n d i f f e r e n t b r a i n r e g i o n s E u r J N e u r o s c i 2 3 ( 5 ) : 1 3 3 2 4 0 D i C i a n o P R N C a r d i n a l e t a l ( 2 0 0 1 ) D i f f e r e n t i a l i n v o l v e m e n t o f N M D A A M P A / k a i n a t e a n d d o p a m i n e r e c e p t o r s i n t h e n u c l e u s a c c u m b e n s c o r e i n t h e a c q u i s i t i o n a n d p e r f o r m a n c e o f p a v l o v i a n a p p r o a c h b e h a v i o r J N e u r o s c i 2 1 ( 2 3 ) : 9 4 7 1 7 D o m G H W S a b b e B ( 2 0 0 6 ) D i f f e r e n c e s i n i m p u l s i v i t y a n d s e n s a t i o n s e e k i n g b e t w e e n e a r l y a n d l a t e o n s e t a l c o h o l i c s A d d i c t i v e b e h a v i o r 3 1 ( 2 ) : 2 9 8 3 0 8 D o n o v a n D M L L M i n e r e t a l ( 1 9 9 9 ) C o c a i n e r e w a r d a n d M P T P t o x i c i t y : a l t e r a t i o n b y r e g i o n a l v a r i a n t d o p a m i n e t r a n s p o r t e r o v e r e x p r e s s i o n B r a i n R e s M o l B r a i n R e s 7 3 ( 1 2 ) : 3 7 4 9 D o r e m u s T L S C B r u n e l l e t a l ( 2 0 0 3 ) A n x i o g e n i c e f f e c t s d u r i n g w i t h d r a w a l f r o m a c u t e e t h a n o l i n a d o l e s c e n t a n d a d u l t r a t s P h a r m a c o l B i o c h e m B e h a v 7 5 ( 2 ) : 4 1 1 8 D o u g l a s L A E I V a r l i n s k a y a e t a l ( 2 0 0 3 ) N o v e l o b j e c t p l a c e c o n d i t i o n i n g i n a d o l e s c e n t a n d a d u l t m a l e a n d f e m a l e r a t s : e f f e c t s o f s o c i a l i s o l a t i o n P h y s i o l B e h a v 8 0 ( 2 3 ) : 3 1 7 2 5

PAGE 99

8 9 E r b S M a n d L A P a r k e r ( 1 9 9 4 ) I n d i v i d u a l d i f f e r e n c e s i n n o v e l t y i n d u c e d a c t i v i t y d o n o t p r e d i c t s t r e n g t h o f a m p h e t a m i n e i n d u c e d p l a c e c o n d i t i o n i n g P h a r m a c o l B i o c h e m B e h a v 4 8 ( 3 ) : 5 8 1 6 E s t r o f f T W R H S c h w a r t z e t a l ( 1 9 8 9 ) A d o l e s c e n t c o c a i n e a b u s e A d d i c t i v e p o t e n t i a l b e h a v i o r a l a n d p s y c h i a t r i c e f f e c t s C l i n P e d i a t r ( P h i l a ) 2 8 ( 1 2 ) : 5 5 0 5 F i o r i n o D F A C o u r y e t a l ( 1 9 9 3 ) E l e c t r i c a l s t i m u l a t i o n o f r e w a r d s i t e s i n t h e v e n t r a l t e g m e n t a l a r e a i n c r e a s e s d o p a m i n e t r a n s m i s s i o n i n t h e n u c l e u s a c c u m b e n s o f t h e r a t B e h a v B r a i n R e s 5 5 ( 2 ) : 1 3 1 4 1 F r a n t z K J L E O D e l l e t a l ( 2 0 0 7 ) B e h a v i o r a l a n d n e u r o c h e m i c a l r e s p o n s e s t o c o c a i n e i n p e r i a d o l e s c e n t a n d a d u l t r a t s N e u r o p s y c h o p h a r m a c o l o g y 3 2 ( 3 ) : 6 2 5 3 7 F u n a d a M a n d T S S h i p p e n b e r g ( 1 9 9 6 ) D i f f e r e n t i a l i n v o l v e m e n t o f D 1 a n d D 2 d o p a m i n e r e c e p t o r s i n t h e e x p r e s s i o n o f m o r p h i n e w i t h d r a w a l s i g n s i n r a t s B e h a v P h a r m a c o l 7 ( 5 ) : 4 4 8 4 5 3 G e r a l d M S a n d J D H i g l e y ( 2 0 0 2 ) E v o l u t i o n a r y u n d e r p i n n i n g s o f e x c e s s i v e a l c o h o l c o n s u m p t i o n A d d i c t i o n 9 7 ( 4 ) : 4 1 5 2 5 G i a m b a l v o C T a n d R L W a g n e r ( 1 9 9 4 ) A c t i v a t i o n o f D 1 a n d D 2 d o p a m i n e r e c e p t o r s i n h i b i t s p r o t e i n k i n a s e C a c t i v i t y i n s t r i a t a l s y n a p t o n e u r o s o m e s J N e u r o c h e m 6 3 ( 1 ) : 1 6 9 7 6 G o e d e r s N ( 2 0 0 2 ) T h e H P A a x i s a n d c o c a i n e r e i n f o r c e m e n t P s y c h o n e u r o e n d o c r i n o l o g y 2 7 ( 1 3 3 3 ) G o e d e r s N E a n d M J K u h a r ( 1 9 8 7 ) C h r o n i c c o c a i n e a d m i n i s t r a t i o n i n d u c e s o p p o s i t e c h a n g e s i n d o p a m i n e r e c e p t o r s i n t h e s t r i a t u m a n d n u c l e u s a c c u m b e n s A l c o h o l D r u g R e s 7 ( 4 ) : 2 0 7 1 6 G o n g W D B N e i l l e t a l ( 1 9 9 6 ) L o c o m o t o r r e s p o n s e t o n o v e l t y d o e s n o t p r e d i c t c o c a i n e p l a c e p r e f e r e n c e c o n d i t i o n i n g i n r a t s P h a r m a c o l B i o c h e m B e h a v 5 3 ( 1 ) : 1 9 1 6 G o n o n F ( 1 9 9 7 ) P r o l o n g e d a n d e x t r a s y n a p t i c e x c i t a t o r y a c t i o n o f d o p a m i n e m e d i a t e d b y D 1 r e c e p t o r s i n t h e r a t s t r i a t u m i n v i v o J N e u r o s c i 1 7 ( 1 5 ) : 5 9 7 2 8 G r a c e A A ( 2 0 0 0 ) T h e t o n i c / p h a s i c m o d e l o f d o p a m i n e s y s t e m r e g u l a t i o n a n d i t s i m p l i c a t i o n s f o r u n d e r s t a n d i n g a l c o h o l a n d p s y c h o s t i m u l a n t c r a v i n g A d d i c t i o n 9 5 S u p p l 2 : S 1 1 9 2 8 G r e e n g a r d P ( 2 0 0 1 ) T h e n e u r o b i o l o g y o f d o p a m i n e s i g n a l i n g B i o s c i R e p 2 1 ( 3 ) : 2 4 7 6 9 H a l l F S X F L i e t a l ( 2 0 0 2 ) C o c a i n e m e c h a n i s m s : e n h a n c e d c o c a i n e f l u o x e t i n e a n d n i s o x e t i n e p l a c e p r e f e r e n c e s f o l l o w i n g m o n o a m i n e t r a n s p o r t e r d e l e t i o n s N e u r o s c i e n c e 1 1 5 ( 1 ) : 1 5 3 6 1 H a m a n o K N I w a s a k i e t a l ( 1 9 9 6 ) A q u a n t i t a t i v e a n a l y s i s o f r a t c e n t r a l n e r v o u s s y s t e m m y e l i n a t i o n u s i n g t h e i m m u n o h i s t o c h e m i c a l m e t h o d f o r M B P B r a i n R e s D e v B r a i n R e s 9 3 ( 1 2 ) : 1 8 2 2 H a r t l e y E J a n d P S e e m a n ( 1 9 8 3 ) D e v e l o p m e n t o f r e c e p t o r s f o r d o p a m i n e a n d n o r a d r e n a l i n e i n r a t b r a i n E u r J P h a r m a c o l 9 1 ( 4 ) : 3 9 1 7 H a y a s e T Y Y a m a m o t o e t a l ( 2 0 0 5 ) P e r s i s t e n t a n x i o g e n i c e f f e c t s o f a s i n g l e o r r e p e a t e d d o s e s o f c o c a i n e a n d m e t h a m p h e t a m i n e : i n t e r a c t i o n s w i t h e n d o g e n o u s c a n n a b i n o i d r e c e p t o r l i g a n d s B e h a v P h a r m a c o l 1 6 ( 5 6 ) : 3 9 5 4 0 4 H a y c o c k J W L B e c k e r e t a l ( 2 0 0 3 ) M a r k e d d i s p a r i t y b e t w e e n a g e r e l a t e d c h a n g e s i n d o p a m i n e a n d o t h e r p r e s y n a p t i c d o p a m i n e r g i c m a r k e r s i n h u m a n s t r i a t u m J N e u r o c h e m 8 7 ( 3 ) : 5 7 4 8 5 H e a l t h N I o ( 1 9 8 9 ) G u i d e f o r t h e c a r e a n d u s e o f l a b o r a t o r y a n i m a l s ( D H E W P u b l i c a t i o n N o 8 6 2 3 ) U S G o v e r n m e n t p r i n t i n g o f f i c e W a s h i n g t o n D C H e l z e r J E B M M c E v o y L T ( 1 9 9 1 ) A l c o h o l a b u s e a n d d e p e n d e n c e i n p s y c h i a t r i c d i s o r d e r s i n A m e r i c a : T h e e p i d e m i o l o g i c c a t c h m e n t a r e a s t u d y N e w Y o r k F r e e P r e s s : 8 1 1 1 5 H e m b y S E G H J o n e s e t a l ( 1 9 9 2 ) C o n d i t i o n e d l o c o m o t o r a c t i v i t y b u t n o t c o n d i t i o n e d p l a c e p r e f e r e n c e f o l l o w i n g i n t r a a c c u m b e n s i n f u s i o n s o f c o c a i n e P s y c h o p h a r m a c o l o g y ( B e r l ) 1 0 6 ( 3 ) : 3 3 0 6 H e n r y D J X T H u e t a l ( 1 9 9 8 ) A d a p t a t i o n s i n t h e m e s o a c c u m b e n s d o p a m i n e s y s t e m r e s u l t i n g f r o m r e p e a t e d a d m i n i s t r a t i o n o f d o p a m i n e D 1 a n d D 2 r e c e p t o r s e l e c t i v e a g o n i s t s : r e l e v a n c e t o c o c a i n e s e n s i t i z a t i o n P s y c h o p h a r m a c o l o g y ( B e r l ) 1 4 0 ( 2 ) : 2 3 3 4 2

PAGE 100

9 0 H e r n a n d e z L a n d B G H o e b e l ( 1 9 8 8 ) F o o d r e w a r d a n d c o c a i n e i n c r e a s e e x t r a c e l l u l a r d o p a m i n e i n t h e n u c l e u s a c c u m b e n s a s m e a s u r e d b y m i c r o d i a l y s i s L i f e S c i 4 2 ( 1 8 ) : 1 7 0 5 1 2 H o e b e l B G A P M o n a c o e t a l ( 1 9 8 3 ) S e l f i n j e c t i o n o f a m p h e t a m i n e d i r e c t l y i n t o t h e b r a i n P s y c h o p h a r m a c o l o g y ( B e r l ) 8 1 ( 2 ) : 1 5 8 6 3 H o o k s M S A C C o l v i n e t a l ( 1 9 9 2 ) I n d i v i d u a l d i f f e r e n c e s i n b a s a l a n d c o c a i n e s t i m u l a t e d e x t r a c e l l u l a r d o p a m i n e i n t h e n u c l e u s a c c u m b e n s u s i n g q u a n t i t a t i v e m i c r o d i a l y s i s B r a i n R e s 5 8 7 ( 2 ) : 3 0 6 1 2 H o o k s M S G H J o n e s e t a l ( 1 9 9 1 ) R e s p o n s e t o n o v e l t y p r e d i c t s t h e l o c o m o t o r a n d n u c l e u s a c c u m b e n s d o p a m i n e r e s p o n s e t o c o c a i n e S y n a p s e 9 ( 2 ) : 1 2 1 8 H u f f R M C L C h i o e t a l ( 1 9 9 8 ) S i g n a l t r a n s d u c t i o n p a t h w a y s m o d u l a t e d b y D 2 l i k e d o p a m i n e r e c e p t o r s A d v P h a r m a c o l 4 2 : 4 5 4 7 H u o t R L K V T h r i v i k r a m a n e t a l ( 2 0 0 1 ) D e v e l o p m e n t o f a d u l t e t h a n o l p r e f e r e n c e a n d a n x i e t y a s a c o n s e q u e n c e o f n e o n a t a l m a t e r n a l s e p a r a t i o n i n L o n g E v a n s r a t s a n d r e v e r s a l w i t h a n t i d e p r e s s a n t t r e a t m e n t P s y c h o p h a r m a c o l o g y ( B e r l ) 1 5 8 ( 4 ) : 3 6 6 7 3 I a n n a z z o L S S a t h a n a n t h a n e t a l ( 1 9 9 7 ) M o d u l a t i o n o f d o p a m i n e r e l e a s e f r o m r a t s t r i a t u m b y p r o t e i n k i n a s e C : i n t e r a c t i o n w i t h p r e s y n a p t i c D 2 d o p a m i n e a u t o r e c e p t o r s B r J P h a r m a c o l 1 2 2 ( 8 ) : 1 5 6 1 6 I m p e r a t o A L A n g e l u c c i e t a l ( 1 9 9 2 ) R e p e a t e d s t r e s s f u l e x p e r i e n c e s d i f f e r e n t l y a f f e c t l i m b i c d o p a m i n e r e l e a s e d u r i n g a n d f o l l o w i n g s t r e s s B r a i n R e s 5 7 7 ( 2 ) : 1 9 4 9 I n f u r n a R N a n d L P S p e a r ( 1 9 7 9 ) D e v e l o p m e n t a l c h a n g e s i n a m p h e t a m i n e i n d u c e d t a s t e a v e r s i o n s P h a r m a c o l B i o c h e m B e h a v 1 1 ( 1 ) : 3 1 5 I r w i n C E J r ( 1 9 8 9 ) R i s k t a k i n g b e h a v i o r s i n t h e a d o l e s c e n t p a t i e n t : a r e t h e y i m p u l s i v e ? P e d i a t r A n n 1 8 ( 2 ) : 1 2 2 1 2 4 1 2 5 p a s s i m I z e n w a s s e r S a n d B M C o x ( 1 9 9 2 ) I n h i b i t i o n o f d o p a m i n e u p t a k e b y c o c a i n e a n d n i c o t i n e : t o l e r a n c e t o c h r o n i c t r e a t m e n t s B r a i n R e s 5 7 3 ( 1 ) : 1 1 9 2 5 J o h n s t o n L D O M P B a c h m a n J G ( 2 0 0 2 ) M o n i t o r i n g t h e f u t u r e n a t i o n a l r e s u l t s o n a d o l e s c e n t d r u g u s e : o v e r v i e w o f k e y f i n d i n g s N a t i o n a l I n s t i t u t e o f D r u g A b u s e P u b l i c a t i o n N o 0 3 5 3 7 4 K a l i v a s P W a n d P D u f f y ( 1 9 8 8 ) E f f e c t s o f d a i l y c o c a i n e a n d m o r p h i n e t r e a t m e n t o n s o m a t o d e n d r i t i c a n d t e r m i n a l f i e l d d o p a m i n e r e l e a s e J N e u r o c h e m 5 0 ( 5 ) : 1 4 9 8 5 0 4 K a l i v a s P W P D u f f y e t a l ( 1 9 8 8 ) B e h a v i o r a l a n d n e u r o c h e m i c a l e f f e c t s o f a c u t e a n d d a i l y c o c a i n e a d m i n i s t r a t i o n i n r a t s J P h a r m a c o l E x p T h e r 2 4 5 ( 2 ) : 4 8 5 9 2 K a n d e l D B K Y a m a g u c h i e t a l ( 1 9 9 2 ) S t a g e s o f p r o g r e s s i o n i n d r u g i n v o l v e m e n t f r o m a d o l e s c e n c e t o a d u l t h o o d : f u r t h e r e v i d e n c e f o r t h e g a t e w a y t h e o r y J S t u d A l c o h o l 5 3 ( 5 ) : 4 4 7 5 7 K a r l e r R I A C h a u d h r y e t a l ( 1 9 9 0 ) A m p h e t a m i n e b e h a v i o r a l s e n s i t i z a t i o n a n d t h e e x c i t a t o r y a m i n o a c i d s B r a i n R e s 5 3 7 ( 1 2 ) : 7 6 8 2 K a r o u m F R L S u d d a t h e t a l ( 1 9 9 0 ) C h r o n i c c o c a i n e a n d r a t b r a i n c a t e c h o l a m i n e s : l o n g t e r m r e d u c t i o n i n h y p o t h a l a m i c a n d f r o n t a l c o r t e x d o p a m i n e m e t a b o l i s m E u r J P h a r m a c o l 1 8 6 ( 1 ) : 1 8 K e b a b i a n J W a n d D B C a l n e ( 1 9 7 9 ) M u l t i p l e r e c e p t o r s f o r d o p a m i n e N a t u r e 2 7 7 ( 5 6 9 2 ) : 9 3 6 K e l l e y A E ( 2 0 0 4 ) M e m o r y a n d a d d i c t i o n : s h a r e d n e u r a l c i r c u i t r y a n d m o l e c u l a r m e c h a n i s m s N e u r o n 4 4 ( 1 ) : 1 6 1 7 9 K e l l e y A E ( 2 0 0 4 ) V e n t r a l s t r i a t a l c o n t r o l o f a p p e t i t i v e m o t i v a t i o n : r o l e i n i n g e s t i v e b e h a v i o r a n d r e w a r d r e l a t e d l e a r n i n g N e u r o s c i B i o b e h a v R e v 2 7 ( 8 ) : 7 6 5 7 6 K e l l e y B M a n d L D M i d d a u g h ( 1 9 9 9 ) P e r i a d o l e s c e n t n i c o t i n e e x p o s u r e r e d u c e s c o c a i n e r e w a r d i n a d u l t m i c e J A d d i c t D i s 1 8 ( 3 ) : 2 7 3 9 K i t a y a m a S T D o h i e t a l ( 1 9 9 4 ) P h o r b o l e s t e r s a l t e r f u n c t i o n s o f t h e e x p r e s s e d d o p a m i n e t r a n s p o r t e r E u r J P h a r m a c o l 2 6 8 ( 2 ) : 1 1 5 9 K l e b a u r J E R A B e v i n s e t a l ( 2 0 0 1 ) I n d i v i d u a l d i f f e r e n c e s i n b e h a v i o r a l r e s p o n s e s t o n o v e l t y a n d a m p h e t a m i n e s e l f a d m i n i s t r a t i o n i n m a l e a n d f e m a l e r a t s B e h a v P h a r m a c o l 1 2 ( 4 ) : 2 6 7 7 5

PAGE 101

9 1 K l e v e n M W W o o l v e r t o n e t a l ( 1 9 8 8 ) B e h a v i o r a l a n d n e u r o c h e m i c a l e f f e c t s o f r e p e a t e d o r c o n t i n u o u s e x p o s u r e t o c o c a i n e N I D A R e s M o n o g r 8 1 : 8 6 9 3 K n u t s o n B C M A d a m s e t a l ( 2 0 0 1 ) A n t i c i p a t i o n o f i n c r e a s i n g m o n e t a r y r e w a r d s e l e c t i v e l y r e c r u i t s n u c l e u s a c c u m b e n s J N e u r o s c i 2 1 ( 1 6 ) : R C 1 5 9 K o o b G F S B C a i n e e t a l ( 1 9 9 7 ) O p p o n e n t p r o c e s s m o d e l a n d p s y c h o s t i m u l a n t a d d i c t i o n P h a r m a c o l B i o c h e m B e h a v 5 7 ( 3 ) : 5 1 3 2 1 K o o b G F a n d M L e M o a l ( 1 9 9 7 ) D r u g a b u s e : h e d o n i c h o m e o s t a t i c d y s r e g u l a t i o n S c i e n c e 2 7 8 ( 5 3 3 5 ) : 5 2 8 K o o b G F a n d M L e M o a l ( 2 0 0 1 ) D r u g a d d i c t i o n d y s r e g u l a t i o n o f r e w a r d a n d a l l o s t a s i s N e u r o p s y c h o p h a r m a c o l o g y 2 4 ( 2 ) : 9 7 1 2 9 K o s t e n T A a n d M J M i s e r e n d i n o ( 1 9 9 8 ) D i s s o c i a t i o n o f n o v e l t y a n d c o c a i n e c o n d i t i o n e d l o c o m o t o r a c t i v i t y f r o m c o c a i n e p l a c e c o n d i t i o n i n g P h a r m a c o l B i o c h e m B e h a v 6 0 ( 4 ) : 7 8 5 9 1 K u c z e n s k i R D S S e g a l e t a l ( 1 9 9 1 ) A m p h e t a m i n e c o c a i n e a n d f e n c a m f a m i n e : r e l a t i o n s h i p b e t w e e n l o c o m o t o r a n d s t e r e o t y p y r e s p o n s e p r o f i l e s a n d c a u d a t e a n d a c c u m b e n s d o p a m i n e d y n a m i c s J N e u r o s c i 1 1 ( 9 ) : 2 7 0 3 1 2 K u h n C a n d R F r a n c i s ( 1 9 9 7 ) G e n d e r d i f f e r e n c e i n c o c a i n e i n d u c e d H P A a x i s a c t i v a t i o n N e u r o p s y c h o p h a r m a c o l o g y 1 6 ( 6 ) : 3 9 9 4 0 7 L a v i o l a G G D e l l O m o e t a l ( 1 9 9 2 ) O n t o g e n y o f c o c a i n e h y p e r a c t i v i t y a n d c o n d i t i o n e d p l a c e p r e f e r e n c e i n m i c e P s y c h o p h a r m a c o l o g y ( B e r l ) 1 0 7 ( 2 3 ) : 2 2 1 8 L a v i o l a G G D e l l O m o e t a l ( 1 9 9 4 ) d a m p h e t a m i n e c o n d i t i o n e d p l a c e p r e f e r e n c e i n d e v e l o p i n g m i c e : r e l a t i o n s w i t h c h a n g e s i n a c t i v i t y a n d s t e r e o t y p i e s B e h a v N e u r o s c i 1 0 8 ( 3 ) : 5 1 4 2 4 L a v i o l a G R D W o o d e t a l ( 1 9 9 5 ) C o c a i n e s e n s i t i z a t i o n i n p e r i a d o l e s c e n t a n d a d u l t r a t s J P h a r m a c o l E x p T h e r 2 7 5 ( 1 ) : 3 4 5 5 7 L e M o a l M a n d H S i m o n ( 1 9 9 1 ) M e s o c o r t i c o l i m b i c d o p a m i n e r g i c n e t w o r k : f u n c t i o n a l a n d r e g u l a t o r y r o l e s P h y s i o l R e v 7 1 ( 1 ) : 1 5 5 2 3 4 L e P e n G D D u t e r t e B o u c h e r e t a l ( 1 9 9 6 ) P l a c e c o n d i t i o n i n g w i t h c o c a i n e a n d t h e d o p a m i n e u p t a k e i n h i b i t o r G B R 1 2 7 8 3 N e u r o r e p o r t 7 ( 1 8 ) : 2 8 3 9 4 2 L e v i n E D A H R e z v a n i e t a l ( 2 0 0 3 ) A d o l e s c e n t o n s e t n i c o t i n e s e l f a d m i n i s t r a t i o n m o d e l e d i n f e m a l e r a t s P s y c h o p h a r m a c o l o g y ( B e r l ) 1 6 9 ( 2 ) : 1 4 1 9 L i n d s e y K P K M W i l c o x e t a l ( 2 0 0 4 ) E f f e c t s o f d o p a m i n e t r a n s p o r t e r i n h i b i t o r s o n c o c a i n e s e l f a d m i n i s t r a t i o n i n r h e s u s m o n k e y s : r e l a t i o n s h i p t o t r a n s p o r t e r o c c u p a n c y d e t e r m i n e d b y p o s i t r o n e m i s s i o n t o m o g r a p h y n e u r o i m a g i n g J P h a r m a c o l E x p T h e r 3 0 9 ( 3 ) : 9 5 9 6 9 L i n d v a l l O a n d A B j o r k l u n d ( 1 9 7 4 ) T h e o r g a n i z a t i o n o f t h e a s c e n d i n g c a t e c h o l a m i n e n e u r o n s y s t e m s i n t h e r a t b r a i n a s r e v e a l e d b y t h e g l y o x y l i c a c i d f l u o r e s c e n c e m e t h o d A c t a P h y s i o l S c a n d S u p p l 4 1 2 : 1 4 8 L o g u e A W P C T ( 1 9 8 5 ) T h e e f f e c t o f f o o d d e p r i v a t i o n o n s e l f c o n t r o l B e h a v i o u r a l P r o c e s s e s 1 0 : 3 5 5 3 6 8 L o g u e A W ( 1 9 8 5 ) C o n d i t i o n e d f o o d a v e r s i o n l e a r n i n g i n h u m a n s A n n N Y A c a d S c i 4 4 3 : 3 1 6 2 9 M a c r i S A W C h i a r o t t i F L a v i o l a G ( 2 0 0 2 ) R i s k t a k i n g d u r i n g e x p l o r a t i o n o f a p l u s m a z e i s g r e a t e r i n d i s t a n t t h a n i n j u v e n i l e o r a d u l t m i c e A n i m a l B e h a v i o u r 6 4 : 5 4 1 5 4 6 M a g a l h a e s A T S u m m a v i e l l e e t a l ( 2 0 0 4 ) E f f e c t s o f p o s t n a t a l c o c a i n e e x p o s u r e a n d e n v i r o n m e n t a l e n r i c h m e n t o n r a t b e h a v i o r i n a f o r c e d s w i m t e s t A n n N Y A c a d S c i 1 0 2 5 : 6 1 9 2 9 M a r q u a r d t A R L O r t i z L e m o s e t a l ( 2 0 0 4 ) I n f l u e n c e o f h a n d l i n g o r a v e r s i v e s t i m u l a t i o n d u r i n g r a t s n e o n a t a l o r a d o l e s c e n c e p e r i o d s o n o r a l c o c a i n e s e l f a d m i n i s t r a t i o n a n d c o c a i n e w i t h d r a w a l B e h a v P h a r m a c o l 1 5 ( 5 6 ) : 4 0 3 1 2 M a r t i n I v e r s o n M T R O r t m a n n e t a l ( 1 9 8 5 ) P l a c e p r e f e r e n c e c o n d i t i o n i n g w i t h m e t h y l p h e n i d a t e a n d n o m i f e n s i n e B r a i n R e s 3 3 2 ( 1 ) : 5 9 6 7 M a y f i e l d R D a n d N R Z a h n i s e r ( 2 0 0 1 ) D o p a m i n e D 2 r e c e p t o r r e g u l a t i o n o f t h e d o p a m i n e t r a n s p o r t e r e x p r e s s e d i n X e n o p u s l a e v i s o o c y t e s i s v o l t a g e i n d e p e n d e n t M o l P h a r m a c o l 5 9 ( 1 ) : 1 1 3 2 1

PAGE 102

9 2 M a z u r J E a n d D C o e ( 1 9 8 7 ) T e s t s o f t r a n s i t i v i t y i n c h o i c e s b e t w e e n f i x e d a n d v a r i a b l e r e i n f o r c e r d e l a y s J E x p A n a l B e h a v 4 7 ( 3 ) : 2 8 7 9 7 M c B r i d e W J J M M u r p h y e t a l ( 1 9 9 9 ) L o c a l i z a t i o n o f b r a i n r e i n f o r c e m e n t m e c h a n i s m s : i n t r a c r a n i a l s e l f a d m i n i s t r a t i o n a n d i n t r a c r a n i a l p l a c e c o n d i t i o n i n g s t u d i e s B e h a v B r a i n R e s 1 0 1 ( 2 ) : 1 2 9 5 2 M c C a b e R T G R H a n s o n e t a l ( 1 9 8 7 ) M e t h a m p h e t a m i n e i n d u c e d r e d u c t i o n i n D 1 a n d D 2 d o p a m i n e r e c e p t o r s a s e v i d e n c e d b y a u t o r a d i o g r a p h y : c o m p a r i s o n w i t h t y r o s i n e h y d r o x y l a s e a c t i v i t y N e u r o s c i e n c e 2 3 ( 1 ) : 2 5 3 6 1 M c K i n z i e D L Z A R o d d H e n r i c k s e t a l ( 1 9 9 9 ) C o c a i n e i s s e l f a d m i n i s t e r e d i n t o t h e s h e l l r e g i o n o f t h e n u c l e u s a c c u m b e n s i n W i s t a r r a t s A n n N Y A c a d S c i 8 7 7 : 7 8 8 9 1 M e i e r g e r d S M T A P a t t e r s o n e t a l ( 1 9 9 3 ) D 2 r e c e p t o r s m a y m o d u l a t e t h e f u n c t i o n o f t h e s t r i a t a l t r a n s p o r t e r f o r d o p a m i n e : k i n e t i c e v i d e n c e f r o m s t u d i e s i n v i t r o a n d i n v i v o J N e u r o c h e m 6 1 ( 2 ) : 7 6 4 7 M e i l W M a n d M D S c h e c h t e r ( 1 9 9 7 ) O l a n z a p i n e a t t e n u a t e s t h e r e i n f o r c i n g e f f e c t s o f c o c a i n e E u r J P h a r m a c o l 3 4 0 ( 1 ) : 1 7 2 6 M i s s a l e C S R N a s h e t a l ( 1 9 9 8 ) D o p a m i n e r e c e p t o r s : f r o m s t r u c t u r e t o f u n c t i o n P h y s i o l R e v 7 8 ( 1 ) : 1 8 9 2 2 5 M o e l l e r F G E S B a r r a t t e t a l ( 2 0 0 1 ) P s y c h i a t r i c a s p e c t s o f i m p u l s i v i t y A m J P s y c h i a t r y 1 5 8 ( 1 1 ) : 1 7 8 3 9 3 M o l l G H C M e h n e r t e t a l ( 2 0 0 0 ) A g e a s s o c i a t e d c h a n g e s i n t h e d e n s i t i e s o f p r e s y n a p t i c m o n o a m i n e t r a n s p o r t e r s i n d i f f e r e n t r e g i o n s o f t h e r a t b r a i n f r o m e a r l y j u v e n i l e l i f e t o l a t e a d u l t h o o d B r a i n R e s D e v B r a i n R e s 1 1 9 ( 2 ) : 2 5 1 7 N a u t a W J G P S m i t h e t a l ( 1 9 7 8 ) E f f e r e n t c o n n e c t i o n s a n d n i g r a l a f f e r e n t s o f t h e n u c l e u s a c c u m b e n s s e p t i i n t h e r a t N e u r o s c i e n c e 3 ( 4 5 ) : 3 8 5 4 0 1 N e s t l e r E J a n d G K A g h a j a n i a n ( 1 9 9 7 ) M o l e c u l a r a n d c e l l u l a r b a s i s o f a d d i c t i o n S c i e n c e 2 7 8 ( 5 3 3 5 ) : 5 8 6 3 O D e l l L E A W B r u i j n z e e l e t a l ( 2 0 0 4 ) N i c o t i n e w i t h d r a w a l i n a d o l e s c e n t a n d a d u l t r a t s A n n N Y A c a d S c i 1 0 2 1 : 1 6 7 7 4 O a d e s R D a n d G M H a l l i d a y ( 1 9 8 7 ) V e n t r a l t e g m e n t a l ( A 1 0 ) s y s t e m : n e u r o b i o l o g y 1 A n a t o m y a n d c o n n e c t i v i t y B r a i n R e s 4 3 4 ( 2 ) : 1 1 7 6 5 O d e l l W ( 1 9 9 0 ) S e x u a l M a t u r a t i o n i n t h e r a t 1 8 3 2 1 0 O l d s M E a n d J L F o b e s ( 1 9 8 1 ) T h e c e n t r a l b a s i s o f m o t i v a t i o n : i n t r a c r a n i a l s e l f s t i m u l a t i o n s t u d i e s A n n u R e v P s y c h o l 3 2 : 5 2 3 7 4 O r t m a n n R ( 1 9 8 5 ) T h e c o n d i t i o n e d p l a c e p r e f e r e n c e p a r a d i g m i n r a t s : e f f e c t o f b u p r o p i o n L i f e S c i 3 7 ( 2 1 ) : 2 0 2 1 7 P a r s o n s L H C A S c h a d e t a l ( 1 9 9 3 ) C o a d m i n i s t r a t i o n o f t h e D 2 a n t a g o n i s t p i m o z i d e i n h i b i t s u p r e g u l a t i o n o f d o p a m i n e r e l e a s e a n d u p t a k e i n d u c e d b y r e p e a t e d c o c a i n e J N e u r o c h e m 6 0 ( 1 ) : 3 7 6 9 P a r s o n s L H A D S m i t h e t a l ( 1 9 9 1 ) B a s a l e x t r a c e l l u l a r d o p a m i n e i s d e c r e a s e d i n t h e r a t n u c l e u s a c c u m b e n s d u r i n g a b s t i n e n c e f r o m c h r o n i c c o c a i n e S y n a p s e 9 ( 1 ) : 6 0 5 P a w l a k C R a n d R K S c h w a r t i n g ( 2 0 0 2 ) O b j e c t p r e f e r e n c e a n d n i c o t i n e c o n s u m p t i o n i n r a t s w i t h h i g h v s l o w r e a r i n g a c t i v i t y i n a n o v e l o p e n f i e l d P h a r m a c o l B i o c h e m B e h a v 7 3 ( 3 ) : 6 7 9 8 7 P e l l o u x Y J C o s t e n t i n e t a l ( 2 0 0 4 ) D i f f e r e n t i a l e f f e c t s o f n o v e l t y e x p o s u r e o n p l a c e p r e f e r e n c e c o n d i t i o n i n g t o a m p h e t a m i n e a n d i t s o r a l c o n s u m p t i o n P s y c h o p h a r m a c o l o g y ( B e r l ) 1 7 1 ( 3 ) : 2 7 7 8 5 P e l l o u x Y J C o s t e n t i n e t a l ( 2 0 0 6 ) N o v e l t y p r e f e r e n c e p r e d i c t s p l a c e p r e f e r e n c e c o n d i t i o n i n g t o m o r p h i n e a n d i t s o r a l c o n s u m p t i o n i n r a t s P h a r m a c o l B i o c h e m B e h a v 8 4 ( 1 ) : 4 3 5 0 P e r i s J S J B o y s o n e t a l ( 1 9 9 0 ) P e r s i s t e n c e o f n e u r o c h e m i c a l c h a n g e s i n d o p a m i n e s y s t e m s a f t e r r e p e a t e d c o c a i n e a d m i n i s t r a t i o n J P h a r m a c o l E x p T h e r 2 5 3 ( 1 ) : 3 8 4 4 P e r r y J L E B L a r s o n e t a l ( 2 0 0 5 ) I m p u l s i v i t y ( d e l a y d i s c o u n t i n g ) a s a p r e d i c t o r o f a c q u i s i t i o n o f I V c o c a i n e s e l f a d m i n i s t r a t i o n i n f e m a l e r a t s P s y c h o p h a r m a c o l o g y ( B e r l ) 1 7 8 ( 2 3 ) : 1 9 3 2 0 1 P h i l p o t R M K A B a d a n i c h e t a l ( 2 0 0 3 ) P l a c e c o n d i t i o n i n g : a g e r e l a t e d c h a n g e s i n t h e r e w a r d i n g a n d a v e r s i v e e f f e c t s o f a l c o h o l A l c o h o l C l i n E x p R e s 2 7 ( 4 ) : 5 9 3 9

PAGE 103

9 3 P h i l p o t R M a n d C L K i r s t e i n ( 1 9 9 8 ) T h e e f f e c t s o f r e p e a t e d a l c o h o l e x p o s u r e o n t h e n e u r o c h e m i s t r y o f t h e p e r i a d o l e s c e n t n u c l e u s a c c u m b e n s s e p t i N e u r o r e p o r t 9 ( 7 ) : 1 3 5 9 6 3 P i a z z a P V J M D e m i n i e r e e t a l ( 1 9 8 9 ) F a c t o r s t h a t p r e d i c t i n d i v i d u a l v u l n e r a b i l i t y t o a m p h e t a m i n e s e l f a d m i n i s t r a t i o n S c i e n c e 2 4 5 ( 4 9 2 5 ) : 1 5 1 1 3 P l i a k a s A M R R C a r l s o n e t a l ( 2 0 0 1 ) A l t e r e d r e s p o n s i v e n e s s t o c o c a i n e a n d i n c r e a s e d i m m o b i l i t y i n t h e f o r c e d s w i m t e s t a s s o c i a t e d w i t h e l e v a t e d c A M P r e s p o n s e e l e m e n t b i n d i n g p r o t e i n e x p r e s s i o n i n n u c l e u s a c c u m b e n s J N e u r o s c i 2 1 ( 1 8 ) : 7 3 9 7 4 0 3 P l o j K E R o m a n e t a l ( 2 0 0 3 ) L o n g t e r m e f f e c t s o f m a t e r n a l s e p a r a t i o n o n e t h a n o l i n t a k e a n d b r a i n o p i o i d a n d d o p a m i n e r e c e p t o r s i n m a l e W i s t a r r a t s N e u r o s c i e n c e 1 2 1 ( 3 ) : 7 8 7 9 9 P o s t R M ( 1 9 8 0 ) I n t e r m i t t e n t v e r s u s c o n t i n u o u s s t i m u l a t i o n : e f f e c t o f t i m e i n t e r v a l o n t h e d e v e l o p m e n t o f s e n s i t i z a t i o n o r t o l e r a n c e L i f e S c i 2 6 ( 1 6 ) : 1 2 7 5 8 2 P o u l o s C X A D L e e t a l ( 1 9 9 5 ) I m p u l s i v i t y p r e d i c t s i n d i v i d u a l s u s c e p t i b i l i t y t o h i g h l e v e l s o f a l c o h o l s e l f a d m i n i s t r a t i o n B e h a v P h a r m a c o l 6 ( 8 ) : 8 1 0 8 1 4 P o w e l l S B M A G e y e r e t a l ( 2 0 0 4 ) T h e b a l a n c e b e t w e e n a p p r o a c h a n d a v o i d a n c e b e h a v i o r s i n a n o v e l o b j e c t e x p l o r a t i o n p a r a d i g m i n m i c e B e h a v B r a i n R e s 1 5 2 ( 2 ) : 3 4 1 9 P r i s t u p a Z B F M c C o n k e y e t a l ( 1 9 9 8 ) P r o t e i n k i n a s e m e d i a t e d b i d i r e c t i o n a l t r a f f i c k i n g a n d f u n c t i o n a l r e g u l a t i o n o f t h e h u m a n d o p a m i n e t r a n s p o r t e r S y n a p s e 3 0 ( 1 ) : 7 9 8 7 P r u i t t D L C A B o l a n o s e t a l ( 1 9 9 5 ) E f f e c t s o f d o p a m i n e D 1 a n d D 2 r e c e p t o r a n t a g o n i s t s o n c o c a i n e i n d u c e d p l a c e p r e f e r e n c e c o n d i t i o n i n g i n p r e w e a n l i n g r a t s E u r J P h a r m a c o l 2 8 3 ( 1 3 ) : 1 2 5 3 1 R e g i e r D A M E F a r m e r e t a l ( 1 9 9 0 ) C o m o r b i d i t y o f m e n t a l d i s o r d e r s w i t h a l c o h o l a n d o t h e r d r u g a b u s e R e s u l t s f r o m t h e E p i d e m i o l o g i c C a t c h m e n t A r e a ( E C A ) S t u d y J a m a 2 6 4 ( 1 9 ) : 2 5 1 1 8 R e i g e r D A F M R a e D S L o c k B Z K e i t h S J J u d d L L G o o d w i n F K ( 1 9 9 0 ) C o m o r b i d i t y o f m e n t a l d i s o r d e r s w i t h a l c o h o l a n d o t h e r d r u g s o f a b u s e J A M A 2 6 4 : 2 5 1 1 2 5 1 8 R e i t h M E M Y L i e t a l ( 1 9 9 7 ) E x t r a c e l l u l a r d o p a m i n e n o r e p i n e p h r i n e a n d s e r o t o n i n i n t h e v e n t r a l t e g m e n t a l a r e a a n d n u c l e u s a c c u m b e n s o f f r e e l y m o v i n g r a t s d u r i n g i n t r a c e r e b r a l d i a l y s i s f o l l o w i n g s y s t e m i c a d m i n i s t r a t i o n o f c o c a i n e a n d o t h e r u p t a k e b l o c k e r s P s y c h o p h a r m a c o l o g y ( B e r l ) 1 3 4 ( 3 ) : 3 0 9 1 7 R o b e r t s D C E A L o h e t a l ( 1 9 8 9 ) S e l f a d m i n i s t r a t i o n o f c o c a i n e o n a p r o g r e s s i v e r a t i o s c h e d u l e i n r a t s : d o s e r e s p o n s e r e l a t i o n s h i p a n d e f f e c t o f h a l o p e r i d o l p r e t r e a t m e n t P s y c h o p h a r m a c o l o g y ( B e r l ) 9 7 ( 4 ) : 5 3 5 8 R o b i n s o n T E a n d K C B e r r i d g e ( 1 9 9 3 ) T h e n e u r a l b a s i s o f d r u g c r a v i n g : a n i n c e n t i v e s e n s i t i z a t i o n t h e o r y o f a d d i c t i o n B r a i n R e s B r a i n R e s R e v 1 8 ( 3 ) : 2 4 7 9 1 R o b l e d o P R M a l d o n a d o e t a l ( 1 9 9 3 ) N e u r o t e n s i n i n j e c t e d i n t o t h e n u c l e u s a c c u m b e n s b l o c k s t h e p s y c h o s t i m u l a n t e f f e c t s o f c o c a i n e b u t d o e s n o t a t t e n u a t e c o c a i n e s e l f a d m i n i s t r a t i o n i n t h e r a t B r a i n R e s 6 2 2 ( 1 2 ) : 1 0 5 1 2 R o d d Z A M D D a g o n C L M u r p h y J M M c B r i d e W J ( 1 9 9 8 ) I n t r a c r a n i a l s e l f a d m i n i s t r a t i o n o f e t h a n o l i n t o t h e p o s t e r i o r V T A b y W i s t a r r a t s S o c N e u r o s c i A b s t 2 4 : 1 4 7 9 R o g e r i o R a n d R N T a k a h a s h i ( 1 9 9 2 ) A n x i o g e n i c p r o p e r t i e s o f c o c a i n e i n t h e r a t e v a l u a t e d w i t h t h e e l e v a t e d p l u s m a z e P h a r m a c o l B i o c h e m B e h a v 4 3 ( 2 ) : 6 3 1 3 R o g e r s R D a n d T W R o b b i n s ( 2 0 0 1 ) I n v e s t i g a t i n g t h e n e u r o c o g n i t i v e d e f i c i t s a s s o c i a t e d w i t h c h r o n i c d r u g m i s u s e C u r r O p i n N e u r o b i o l 1 1 ( 2 ) : 2 5 0 7 R o s e n b e r g D R a n d D A L e w i s ( 1 9 9 5 ) P o s t n a t a l m a t u r a t i o n o f t h e d o p a m i n e r g i c i n n e r v a t i o n o f m o n k e y p r e f r o n t a l a n d m o t o r c o r t i c e s : a t y r o s i n e h y d r o x y l a s e i m m u n o h i s t o c h e m i c a l a n a l y s i s J C o m p N e u r o l 3 5 8 ( 3 ) : 3 8 3 4 0 0 R o t h b l a t D S a n d J S S c h n e i d e r ( 1 9 9 7 ) R e g i o n a l l y s p e c i f i c e f f e c t s o f h a l o p e r i d o l a n d c l o z a p i n e o n d o p a m i n e r e u p t a k e i n t h e s t r i a t u m N e u r o s c i L e t t 2 2 8 ( 2 ) : 1 1 9 2 2 S a l a m o n e J D ( 1 9 9 2 ) C o m p l e x m o t o r a n d s e n s o r i m o t o r f u n c t i o n s o f s t r i a t a l a n d a c c u m b e n s d o p a m i n e : i n v o l v e m e n t i n i n s t r u m e n t a l b e h a v i o r p r o c e s s e s P s y c h o p h a r m a c o l o g y ( B e r l ) 1 0 7 ( 2 3 ) : 1 6 0 7 4

PAGE 104

9 4 S a n t i a g o M a n d B H W e s t e r i n k ( 1 9 9 1 ) T h e r e g u l a t i o n o f d o p a m i n e r e l e a s e f r o m n i g r o s t r i a t a l n e u r o n s i n c o n s c i o u s r a t s : t h e r o l e o f s o m a t o d e n d r i t i c a u t o r e c e p t o r s E u r J P h a r m a c o l 2 0 4 ( 1 ) : 7 9 8 5 S a r n y a i Z E B i r o e t a l ( 1 9 9 5 ) B r a i n c o r t i c o t r o p i n r e l e a s i n g f a c t o r m e d i a t e s a n x i e t y l i k e b e h a v i o r i n d u c e d b y c o c a i n e w i t h d r a w a l i n r a t s B r a i n R e s 6 7 5 ( 1 2 ) : 8 9 9 7 S c h e c h t e r M D ( 1 9 9 5 ) C o c a e t h y l e n e p r o d u c e s d i s c r i m i n a t i v e s t i m u l u s p r o p e r t i e s i n t h e r a t : e f f e c t o f c o c a i n e a n d e t h a n o l c o a d m i n i s t r a t i o n P h a r m a c o l B i o c h e m B e h a v 5 1 ( 2 3 ) : 2 8 5 9 S c h l e g e l A B I H ( 1 9 9 1 ) A d o l e s c e n c e : a n a n t h r o p o l o g i c a l i n q u i r y N e w Y o r k F r e e P r e s s S c h r a m m S a p y t a N L R W M o r r i s e t a l ( 2 0 0 6 ) A d o l e s c e n t r a t s a r e p r o t e c t e d f r o m t h e c o n d i t i o n e d a v e r s i v e p r o p e r t i e s o f c o c a i n e a n d l i t h i u m c h l o r i d e P h a r m a c o l B i o c h e m B e h a v 8 4 ( 2 ) : 3 4 4 5 2 S c h u l t z W ( 1 9 9 8 ) P r e d i c t i v e r e w a r d s i g n a l o f d o p a m i n e n e u r o n s J N e u r o p h y s i o l 8 0 ( 1 ) : 1 2 7 S c h u l t z W P D a y a n e t a l ( 1 9 9 7 ) A n e u r a l s u b s t r a t e o f p r e d i c t i o n a n d r e w a r d S c i e n c e 2 7 5 ( 5 3 0 6 ) : 1 5 9 3 9 S e l l i n g s L H L E M c Q u a d e e t a l ( 2 0 0 6 ) C h a r a c t e r i z a t i o n o f d o p a m i n e d e p e n d e n t r e w a r d i n g a n d l o c o m o t o r s t i m u l a n t e f f e c t s o f i n t r a v e n o u s l y a d m i n i s t e r e d m e t h y l p h e n i d a t e i n r a t s N e u r o s c i e n c e 1 4 1 ( 3 ) : 1 4 5 7 6 8 S h a f f e r H J D P F o r m a n e t a l ( 2 0 0 0 ) A w a r e n e s s o f g a m b l i n g r e l a t e d p r o b l e m s p o l i c i e s a n d e d u c a t i o n a l p r o g r a m s a m o n g h i g h s c h o o l a n d c o l l e g e a d m i n i s t r a t o r s J G a m b l S t u d 1 6 ( 1 ) : 9 3 1 0 1 S h i p p e n b e r g T S R B a l s K u b i k e t a l ( 1 9 9 1 ) N e u r o a n a t o m i c a l s u b s t r a t e s m e d i a t i n g t h e a v e r s i v e e f f e c t s o f D 1 d o p a m i n e r e c e p t o r a n t a g o n i s t s P s y c h o p h a r m a c o l o g y ( B e r l ) 1 0 3 ( 2 ) : 2 0 9 1 4 S h i p p e n b e r g T S a n d A H e r z ( 1 9 8 7 ) P l a c e p r e f e r e n c e c o n d i t i o n i n g r e v e a l s t h e i n v o l v e m e n t o f D 1 d o p a m i n e r e c e p t o r s i n t h e m o t i v a t i o n a l p r o p e r t i e s o f m u a n d k a p p a o p i o i d a g o n i s t s B r a i n R e s 4 3 6 ( 1 ) : 1 6 9 7 2 S h r a m M J D F u n k e t a l ( 2 0 0 6 ) P e r i a d o l e s c e n t a n d a d u l t r a t s r e s p o n d d i f f e r e n t l y i n t e s t s m e a s u r i n g t h e r e w a r d i n g a n d a v e r s i v e e f f e c t s o f n i c o t i n e P s y c h o p h a r m a c o l o g y ( B e r l ) 1 8 6 ( 2 ) : 2 0 1 8 S i l v e r i M M a n d L P S p e a r ( 1 9 9 8 ) D e c r e a s e d s e n s i t i v i t y t o t h e h y p n o t i c e f f e c t s o f e t h a n o l e a r l y i n o n t o g e n y A l c o h o l C l i n E x p R e s 2 2 ( 3 ) : 6 7 0 6 S k a g e r b e r g G O L i n d v a l l e t a l ( 1 9 8 4 ) O r i g i n c o u r s e a n d t e r m i n a t i o n o f t h e m e s o h a b e n u l a r d o p a m i n e p a t h w a y i n t h e r a t B r a i n R e s 3 0 7 ( 1 2 ) : 9 9 1 0 8 S l a w e c k i C J ( 2 0 0 6 ) T w o c h o i c e r e a c t i o n t i m e p e r f o r m a n c e i n S p r a g u e D a w l e y r a t s e x p o s e d t o a l c o h o l d u r i n g a d o l e s c e n c e o r a d u l t h o o d B e h a v P h a r m a c o l 1 7 ( 7 ) : 6 0 5 1 4 S m i t h L N C G M c D o n a l d e t a l ( 2 0 0 6 ) L o n g t e r m c h a n g e s i n f e a r c o n d i t i o n i n g a n d a n x i e t y l i k e b e h a v i o r f o l l o w i n g n i c o t i n e e x p o s u r e i n a d u l t v e r s u s a d o l e s c e n t r a t s P h a r m a c o l B i o c h e m B e h a v S o l o m o n R L ( 1 9 8 0 ) T h e o p p o n e n t p r o c e s s t h e o r y o f a c q u i r e d m o t i v a t i o n : t h e c o s t s o f p l e a s u r e a n d t h e b e n e f i t s o f p a i n A m P s y c h o l 3 5 ( 8 ) : 6 9 1 7 1 2 S o r a I F S H a l l e t a l ( 2 0 0 1 ) M o l e c u l a r m e c h a n i s m s o f c o c a i n e r e w a r d : c o m b i n e d d o p a m i n e a n d s e r o t o n i n t r a n s p o r t e r k n o c k o u t s e l i m i n a t e c o c a i n e p l a c e p r e f e r e n c e P r o c N a t l A c a d S c i U S A 9 8 ( 9 ) : 5 3 0 0 5 S o r a I C W i c h e m s e t a l ( 1 9 9 8 ) C o c a i n e r e w a r d m o d e l s : c o n d i t i o n e d p l a c e p r e f e r e n c e c a n b e e s t a b l i s h e d i n d o p a m i n e a n d i n s e r o t o n i n t r a n s p o r t e r k n o c k o u t m i c e P r o c N a t l A c a d S c i U S A 9 5 ( 1 3 ) : 7 6 9 9 7 0 4 S p e a r L P ( 2 0 0 0 ) T h e a d o l e s c e n t b r a i n a n d a g e r e l a t e d b e h a v i o r a l m a n i f e s t a t i o n s N e u r o s c i B i o b e h a v R e v 2 4 ( 4 ) : 4 1 7 6 3 S p e a r L P a n d S C B r a k e ( 1 9 8 3 ) P e r i a d o l e s c e n c e : a g e d e p e n d e n t b e h a v i o r a n d p s y c h o p h a r m a c o l o g i c a l r e s p o n s i v i t y i n r a t s D e v P s y c h o b i o l 1 6 ( 2 ) : 8 3 1 0 9 S p e a r L P C L K i r s t e i n e t a l ( 1 9 8 9 ) C o c a i n e e f f e c t s o n t h e d e v e l o p i n g c e n t r a l n e r v o u s s y s t e m : b e h a v i o r a l p s y c h o p h a r m a c o l o g i c a l a n d n e u r o c h e m i c a l s t u d i e s A n n N Y A c a d S c i 5 6 2 : 2 9 0 3 0 7

PAGE 105

9 5 S t a n s f i e l d K H a n d C L K i r s t e i n ( 2 0 0 5 ) N e u r o c h e m i c a l e f f e c t s o f c o c a i n e i n a d o l e s c e n c e c o m p a r e d t o a d u l t h o o d B r a i n R e s D e v B r a i n R e s 1 5 9 ( 2 ) : 1 1 9 2 5 S t a n s f i e l d K H a n d C L K i r s t e i n ( 2 0 0 6 ) E f f e c t s o f n o v e l t y o n b e h a v i o r i n t h e a d o l e s c e n t a n d a d u l t r a t D e v P s y c h o b i o l 4 8 ( 1 ) : 1 0 5 S t a n s f i e l d K H R M P h i l p o t e t a l ( 2 0 0 4 ) A n a n i m a l m o d e l o f s e n s a t i o n s e e k i n g : t h e a d o l e s c e n t r a t A n n N Y A c a d S c i 1 0 2 1 : 4 5 3 8 S t e i n b e r g L ( 1 9 8 9 ) P u b e r t a l m a t u r a t i o n a n d p a r e n t a d o l e s c e n t d i s t a n c e : a n e v o l u t i o n a r y p e r s p e c t i v e S t r e c k e r R E W F E b e r l e e t a l ( 1 9 9 5 ) E x t r a c e l l u l a r d o p a m i n e a n d i t s m e t a b o l i t e s i n t h e n u c l e u s a c c u m b e n s o f F i s c h e r a n d L e w i s r a t s : b a s a l l e v e l s a n d c o c a i n e i n d u c e d c h a n g e s L i f e S c i 5 6 ( 6 ) : P L 1 3 5 4 1 S w a d i H ( 1 9 9 9 ) I n d i v i d u a l r i s k f a c t o r s f o r a d o l e s c e n t s u b s t a n c e u s e D r u g A l c o h o l D e p e n d 5 5 ( 3 ) : 2 0 9 2 4 T e i c h e r M H S L A n d e r s e n e t a l ( 1 9 9 5 ) E v i d e n c e f o r d o p a m i n e r e c e p t o r p r u n i n g b e t w e e n a d o l e s c e n c e a n d a d u l t h o o d i n s t r i a t u m b u t n o t n u c l e u s a c c u m b e n s B r a i n R e s D e v B r a i n R e s 8 9 ( 2 ) : 1 6 7 7 2 T i m a r J Z G y a r m a t i e t a l ( 1 9 9 6 ) D i f f e r e n c e s i n s o m e b e h a v i o u r a l e f f e c t s o f d e p r e n y l a n d a m p h e t a m i n e e n a n t i o m e r s i n r a t s P h y s i o l B e h a v 6 0 ( 2 ) : 5 8 1 7 T r a u t h J A F J S e i d l e r e t a l ( 1 9 9 9 ) A d o l e s c e n t n i c o t i n e e x p o s u r e c a u s e s p e r s i s t e n t u p r e g u l a t i o n o f n i c o t i n i c c h o l i n e r g i c r e c e p t o r s i n r a t b r a i n r e g i o n s B r a i n R e s 8 5 1 ( 1 2 ) : 9 1 9 T r i m p o p R M K J K i r k a l d y B ( 1 9 9 9 ) C o m p a r i n g p e r s o n a l i t y c o n s t r u c t s o f r i s k t a k i n g b e h a v i o r P e r s o n a l i t y a n d i n d i v i d u a l d i f f e r e n c e s 2 6 : 2 3 7 2 5 4 T z s c h e n t k e T ( 2 0 0 0 ) T h e m e d i a l p r e f r o n t a l c o r t e x a s a p a r t o f t h e b r a i n r e w a r d s y s t e m A m i n o A c i d s 1 9 ( 1 ) : 2 1 1 2 1 9 U d d i n R K a n d S M S i n g h ( 2 0 0 6 ) E t h a n o l r e s p o n s i v e g e n e s : i d e n t i f i c a t i o n o f t r a n s c r i p t i o n f a c t o r s a n d t h e i r r o l e i n m e t a b o l o m i c s P h a r m a c o g e n o m i c s J v a n d e n B u u s e M S A V a n A c k e r e t a l ( 2 0 0 1 ) B l o o d p r e s s u r e h e a r t r a t e a n d b e h a v i o r a l r e s p o n s e s t o p s y c h o l o g i c a l n o v e l t y s t r e s s i n f r e e l y m o v i n g r a t s P s y c h o p h y s i o l o g y 3 8 ( 3 ) : 4 9 0 9 V a n d e r s c h u r e n L J a n d P W K a l i v a s ( 2 0 0 0 ) A l t e r a t i o n s i n d o p a m i n e r g i c a n d g l u t a m a t e r g i c t r a n s m i s s i o n i n t h e i n d u c t i o n a n d e x p r e s s i o n o f b e h a v i o r a l s e n s i t i z a t i o n : a c r i t i c a l r e v i e w o f p r e c l i n i c a l s t u d i e s P s y c h o p h a r m a c o l o g y ( B e r l ) 1 5 1 ( 2 3 ) : 9 9 1 2 0 V a r l i n s k a y a E I a n d L P S p e a r ( 2 0 0 4 ) A c u t e e t h a n o l w i t h d r a w a l ( h a n g o v e r ) a n d s o c i a l b e h a v i o r i n a d o l e s c e n t a n d a d u l t m a l e a n d f e m a l e S p r a g u e D a w l e y r a t s A l c o h o l C l i n E x p R e s 2 8 ( 1 ) : 4 0 5 0 V a r l i n s k a y a E I a n d L P S p e a r ( 2 0 0 4 ) C h a n g e s i n s e n s i t i v i t y t o e t h a n o l i n d u c e d s o c i a l f a c i l i t a t i o n a n d s o c i a l i n h i b i t i o n f r o m e a r l y t o l a t e a d o l e s c e n c e A n n N Y A c a d S c i 1 0 2 1 : 4 5 9 6 1 V a s t o l a B J L A D o u g l a s e t a l ( 2 0 0 2 ) N i c o t i n e i n d u c e d c o n d i t i o n e d p l a c e p r e f e r e n c e i n a d o l e s c e n t a n d a d u l t r a t s P h y s i o l B e h a v 7 7 ( 1 ) : 1 0 7 1 4 V a u g h a n R A R A H u f f e t a l ( 1 9 9 7 ) P r o t e i n k i n a s e C m e d i a t e d p h o s p h o r y l a t i o n a n d f u n c t i o n a l r e g u l a t i o n o f d o p a m i n e t r a n s p o r t e r s i n s t r i a t a l s y n a p t o s o m e s J B i o l C h e m 2 7 2 ( 2 4 ) : 1 5 5 4 1 6 W a r n e r L A R C K e s s l e r e t a l ( 1 9 9 5 ) P r e v a l e n c e a n d c o r r e l a t e s o f d r u g u s e a n d d e p e n d e n c e i n t h e U n i t e d S t a t e s R e s u l t s f r o m t h e N a t i o n a l C o m o r b i d i t y S u r v e y A r c h G e n P s y c h i a t r y 5 2 ( 3 ) : 2 1 9 2 9 W e e S F I C a r r o l l e t a l ( 2 0 0 6 ) A r e d u c e d r a t e o f i n v i v o d o p a m i n e t r a n s p o r t e r b i n d i n g i s a s s o c i a t e d w i t h l o w e r r e l a t i v e r e i n f o r c i n g e f f i c a c y o f s t i m u l a n t s N e u r o p s y c h o p h a r m a c o l o g y 3 1 ( 2 ) : 3 5 1 6 2 W i l l i a m s S M a n d P S G o l d m a n R a k i c ( 1 9 9 8 ) W i d e s p r e a d o r i g i n o f t h e p r i m a t e m e s o f r o n t a l d o p a m i n e s y s t e m C e r e b C o r t e x 8 ( 4 ) : 3 2 1 4 5 W i l m o u t h C E a n d L P S p e a r ( 2 0 0 4 ) A d o l e s c e n t a n d a d u l t r a t s a v e r s i o n t o f l a v o r s p r e v i o u s l y p a i r e d w i t h n i c o t i n e A n n N Y A c a d S c i 1 0 2 1 : 4 6 2 4

PAGE 106

9 6 W i s e R A ( 1 9 8 0 ) A c t i o n o f d r u g s o f a b u s e o n b r a i n r e w a r d s y s t e m s P h a r m a c o l B i o c h e m B e h a v 1 3 S u p p l 1 : 2 1 3 2 3 W o l f M E a n d R H R o t h ( 1 9 8 7 ) D o p a m i n e n e u r o n s p r o j e c t i n g t o t h e m e d i a l p r e f r o n t a l c o r t e x p o s s e s s r e l e a s e m o d u l a t i n g a u t o r e c e p t o r s N e u r o p h a r m a c o l o g y 2 6 ( 8 ) : 1 0 5 3 9 W o o d D M a n d H L a l ( 1 9 8 7 ) A n x i o g e n i c p r o p e r t i e s o f c o c a i n e w i t h d r a w a l L i f e S c i 4 1 ( 1 1 ) : 1 4 3 1 6 Y a n g X M A L G o r m a n e t a l ( 1 9 9 2 ) A n x i o g e n i c e f f e c t s o f a c u t e a n d c h r o n i c c o c a i n e a d m i n i s t r a t i o n : n e u r o c h e m i c a l a n d b e h a v i o r a l s t u d i e s P h a r m a c o l B i o c h e m B e h a v 4 1 ( 3 ) : 6 4 3 5 0 Z e i t l i n H ( 1 9 9 9 ) P s y c h i a t r i c c o m o r b i d i t y w i t h s u b s t a n c e m i s u s e i n c h i l d r e n a n d t e e n a g e r s D r u g A l c o h o l D e p e n d 5 5 ( 3 ) : 2 2 5 3 4 Z h a n g L L L C o f f e y e t a l ( 1 9 9 7 ) R e g u l a t i o n o f t h e f u n c t i o n a l a c t i v i t y o f t h e h u m a n d o p a m i n e t r a n s p o r t e r b y p r o t e i n k i n a s e C B i o c h e m P h a r m a c o l 5 3 ( 5 ) : 6 7 7 8 8 Z h e n g X G B P T a n e t a l ( 2 0 0 4 ) N o v e l t y s e e k i n g b e h a v i o r a n d s t r e s s i n d u c e d l o c o m o t i o n i n r a t s o f j u v e n i l e p e r i o d d i f f e r e n t i a l l y r e l a t e d t o m o r p h i n e p l a c e c o n d i t i o n i n g i n t h e i r a d u l t h o o d B e h a v P r o c e s s e s 6 5 ( 1 ) : 1 5 2 3 Z u c k e r m a n M ( 1 9 8 6 ) S e n s a t i o n s e e k i n g a n d t h e e n d o g e n o u s d e f i c i t t h e o r y o f d r u g a b u s e N I D A R e s M o n o g r 7 4 : 5 9 7 0

PAGE 107

9 7 A b o u t t h e A u t h o r K i r s t i e S t a n s f i e l d w a s b o r n i n H i t c h i n G r e a t B r i t a i n b e f o r e m o v i n g t o t h e U n i t e d S t a t e s a t a g e 1 1 a n d b e c o m i n g a U S C i t i z e n i n 1 9 9 8 M s S t a n s f i e l d i s t h e d a u g h t e r o f D r a n d M r s S t a n s f i e l d w h o a r e w o n d e r f u l a n d c a r i n g p a r e n t s M s S t a n s f i e l d r e c e i v e d a B a c h e l o r s D e g r e e i n P s y c h o l o g y f r o m T h e U n i v e r s i t y o f N o r t h C a r o l i n a a t G r e e n s b o r o i n 2 0 0 1 a n d a n M A i n P s y c h o l o g y f r o m t h e U n i v e r s i t y o f S o u t h F l o r i d a i n 2 0 0 5 M s S t a n s f i e l d w a s a n i n s t r u c t o r a t U S F s i n c e 2 0 0 4 a n d t a u g h t c o u r s e s s u c h a s B e h a v i o r a l P h a r m a c o l o g y D r u g s a n d B e h a v i o r a n d M o t i v a t i o n a l P s y c h o l o g y M s S t a n s f i e l d h a s r i d d e n h o r s e s m o s t o f h e r l i f e a n d c o m p e t e d i n d r e s s a g e a n d e v e n t i n g f o r 7 y e a r s S h e i s a l s o t h e p r o u d o w n e r o f t w o w o n d e r f u l a d o p t e d g r e y h o u n d s a n d a r e s c u e d c a t